Шляхтунов Е.А., Семенов В.М.
Молекулярно-генетическая диагностика минимальной остаточной болезни в онкогематологии
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь
Резюме.
В статье представлен обзор современной литературы по вопросам молекулярно-генетической диагностики минимальной остаточной болезни при онкогематологических заболеваниях. В настоящее время высокочувствительные тесты на основе определения ДНК, РНК и белков могут идентифицировать минимальные уровни опухолевых клеток в образцах ткани, с чувствительностью – одна опухолевая клетка на миллион нормальных клеток. Опухолевая клетка может быть идентифицирована путем определения специфических нуклеотидных последовательностей генов, которые могут быть специфическими для конкретной опухоли либо определяться в различных опухолевых тканях, но они никогда не определяются в нормальных клетках. Обоснованы возможности полимеразной цепной реакции (PCR) в идентификации различных опухоль-ассоциированных генов, генетических поломок (транслокаций), сопровождающих развитие ряда лейкозов. Наиболее часто определяемые транслокации генов являются: для острого лимфобластного лейкоза t(9;22) mi-BCR–ABL, t(12;21) TEL–AML1; для острого миелоидного лейкоза t(15;17) PML–RARA; для хронического лейкоза t(9;22) BCR–ABL и др. Определено их клиническое значение, прогностическая значимость при острых и хронических лейкозах. При помощи PCR возможно определение указанных генов непосредственно в периферической крови, очищенных лейкоцитах и стернальном пунктате. Исследования, направленные на изучение экспрессии опухоль-ассоциированных генов, являются перспективными и актуальными в целях индивидуализации лечебной тактики пациентов, страдающих злокачественными опухолями системы кроветворения.
Ключевые слова: минимальная остаточная болезнь, лейкоз.
Литература
1. Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukaemia by molecular quantification of residual disease at the end of induction / M. J. Brisco [et al.] // Lancet. – 1994 Jan. – Vol. 343, N 8891. – P. 196–200.
2. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer-Childhood Leukemia Cooperative Group / H. Cavé [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998 Aug. – Vol. 339, N 9. – Р. 591–598.
3. The diagnosis of BCR/ABL-negative chronic myeloproliferative diseases (CMPD): a comprehensive approach based on morphology, cytogenetics, and molecular markers / T. Haferlach [et al.] // Ann. Hematol. – 2008 Jan. – Vol. 87, N 1. – Р. 1–10.
4. Frei, E. Section 34: Hematopoietic System: Adult Acute Lymphocytic Leukemia: Evaluation of Minimal Residual Disease / E. Frei, D. W. Kufe, J. F. Holland // Cancer medicine 6. – Hamilton : BC Decker, 2003. – Р. 129.
5. Frei, E. Part VII: Pediatric Oncology. Section 37: Pediatric Oncology: Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia / E. Frei, D. W. Kufe, J. F. Holland // Cancer medicine 6. – Hamilton : BC Decker, 2003. – Р. 141.
6. Смолякова, Р. М. Молекулярно-генетические методы исследования в онкологии / Р. М. Смолякова // Онкологический журнал. – 2011. – Т. 5, № 4. – С. 37–41.
7. Thebcl-2/Ig rearrangement in a population of 204 healthy individuals: occurrence, age and gender distribution, breakpoints, and detection method validity / C. Schmitt [et al.] // Leuk. Res. – 2006 Jun. – Vol. 30, N 6. – Р. 745–750.
8. Structure of the Bcr-Abl oncoprotein oligomerization domain / X. Zhao [et al.] // Nat. Struct. Biol. – 2002 Feb. – Vol. 9, N 2. – Р. 117–120.
9. Bcr and Abl interaction: oncogenic activation of c-Abl by sequestering Bcr / X. Ling [et al.] // Cancer Res. – 2003 Jan. – Vol. 63, N 2. – P. 298–303.
10. Bcr-Abl oncoproteins bind directly to activators of the Ras signalling pathway / L. Puil [et al.] // EMBO J. – 1994 Feb. – Vol. 13, N 4. – Р. 764–773.
11. Lionberger, J. M. Transformation of myeloid leukemia cells to cytokine independence by Bcr-Abl is suppressed by kinase-defective Hck / J. M. Lionberger, M. B. Wilson, T. E. Smithgall // J. Biol. Chem. – 2000 Jun. – Vol. 275, N 24. – Р. 18581–18585.
12. The SH2-containing adapter protein GRB10 interacts with BCR-ABL / R. Y. Bai [et al.] // Oncogene. – 1998 Aug. – Vol. 17, N 8. – Р. 941–948.
13. CRKL binding to BCR-ABL and BCR-ABL transformation / K. S. Kolibaba [et al.] // Leuk. Lymphoma. – 1998 Mar. – Vol. 33, N 1/2. – P. 119–126.
14. Regulation of dendritic arborization by BCR Rac1 GTPase-activating protein, a substrate of PTPRT / A. R. Park [et al.] // J. Cell. Sci. – 2012 Oct. – Vol. 125, N 19. – Р. 4518–4531.
15. Identification of two normal BCR gene products in the cytoplasm / S. Dhut [et al.] // Oncogene. – 1988 Nov. – Vol. 3, N 5. – P. 561–566.
16. Evidence that the PHL gene encodes a 160,000-dalton phosphoprotein with associated kinase activity / K. Stam [et al.] // Mol. Cell. Biol. – 1987 May. – Vol. 7, N 5. – P. 1955–1960.
17. Amson, R. B. Identification of a 130 Kda BCR related gene product / R. B. Amson, C. Marcelle, A. Telerman // Oncogene. – 1989. – Vol. 4, N 2. – P. 243–247.
18. Rowley, J. D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining / J. D. Rowley // Nature. 1973 Jun. – Vol. 243, N 5405. – P. 290–293.
19. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22 / J. Groffen [et al.] // Cell. – 1984 Jan. – Vol. 36, N 1. – P. 93–99.
20. Prakash, O. High resolution chromosomes of the t(9;22) positive leukemias / O. Prakash, J. J. Yunis // Cancer Genet. Cytogenet. – 1984 Apr. – Vol. 11, N 4. – P. 361–367.
21. Konopka, J. B. An alteration of the human c-Abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity / J. B. Konopka, S. M. Watanabe, O. N. Witte // Cell. – 1984 Jul. – Vol. 37, N 3. – P. 1035–1042.
22. The human cellular ABL gene product in the chronic myelogenous leukemia cell line K562 has an associated tyrosine protein kinase activity / W. Kloetzer [et al.] // Virology. – 1985 Jan. – Vol. 140, N 2. – P. 230–238.
23. Alternative 5′ exons in c-ABL mRNA / Y. Ben-Neriah [et al.] // Cell. – 1986 Feb. – Vol. 44, N 44. – P. 577–586.
24. Identification of molecular variants of p210bcr-abl in chronic myelogenous leukemia / R. Kurzrock [et al.] // Blood. – 1987 Jul. – Vol. 70, N 1. – P. 233–236.
25. Unique fusion of BCR and c-ABLgenes in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia / A. Hermans [et al.] // Cell. – 1987 Oct. – Vol. 51, N 1. – P. 33–40.
26. Novel chimaeric protein expressed in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia / L. C. Walker [et al.] // Nature. – 1987 Oct-Nov. – Vol. 329, N 6142. – P. 851–853.
27. Collins, S. Expression of BCR and BCR-ABL fusion transcripts in normal and leukemic cells / S. Collins, H. Coleman, M. Groudine // Mol. Cell. Biol. – 1987 Aug. – Vol. 7, N 8. – P. 2870–2876.
28. Subcellular localization of Bcr, Abl, and Bcr-Abl proteins in normal and leukemic cells and correlation of expression with myeloid differentiation / Wetzler M. [et al.] // J. Clin. Investig. – 1993 Oct. – Vol. 92, N 4. – P. 1925–1939.
29. Heisterkamp, N. ABR, an active BCR-related gene / N. Heisterkamp, C. Morris, J. Groffen // Nucleic Acids Res. – 1989. – Vol. 17, N 21. – P. 8821–8831.
30. Arlinghaus, R. B. Multiple BCR-related gene products and their proposed involvement in ligand-induced signal transduction pathways / R. B. Arlinghaus // Mol. Carcinog. – 1992. – Vol. 5, N 3. – P. 171–173.
31. Cell cycle-related shifts in subcellular localization of Bcr: association with mitotic chromosomes and with heterochromatin / M. Wetzler [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. –1995 Apr. – Vol. 92, N 8. – P. 3488–3492.
32. Frit, P. Transcription factor IIH: a key player in the cellular response to DNA damage / P. Frit, E. Bergmann, J-M. Egly // Biochimie. – 1999 Jan-Feb. – Vol. 81, N 1/2. – P. 27–38.
33. The ABLgenes in normal and abnormal cell development / S-W. Chung [et al.] // Crit. Rev. Oncog. – 1996. – Vol. 7, N 1/2. – P. 33–48.
34. Sanchez-Garcia, I. Tumorigenic activity of the BCR-ABL oncogenes is mediated by BCL2 / I. Sanchez-Garcia, G. Grutz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1995 Jun. – Vol. 92, N 12. – P. 5287–5291.
35. The Bcr-Abl tyrosine kinase inhibits apoptosis by activating a Ras-dependent signaling pathway / D. Cortez, [et al.] // Oncogene. – 1996 Dec. – Vol. 13, N 12. – P. 2589–2594.
36. Sanchez-Garcia, I. Regulation of BCL-2 gene expression by Bcr-Abl is mediated by Ras / I. Sanchez-Garcia, D. Martin-Zanca // J. Mol. Biol. – 1997 Mar. – Vol. 267, N 2. – P. 225–228.
37. Nowell, P. C. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia / P. C. Nowell, D. A. Hungerford // Science. – 1960. – Vol. 132. – P. 1497.
38. Multiparameter studies in lymphoid leukemias / D. Catovsky [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. – 1979 Oct. – Vol. 72, N 4. – P. 736–745.
39. The ABL-BCR fusion gene is expressed in chronic myeloid leukemia / J. V. Melo [et al.] // Blood. – 1993 Jan. – Vol. 81, N 1. – P. 158–165.
40. Heterogeneity of chromosome 22 breakpoint in Philadelphia-positive (Ph+) acute lymphocytic leukemia / J. Erikson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1986 Mar. – Vol. 83, N 6. – P. 1807–1811.
41. BCR rearrangement and translocation of the c-ABL oncogene in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia / A. De Klein [et al.] // Blood. – 1986 Dec. – Vol. 68, N 6. – P. 1369–1375.
42. Fusion of the BCR and the c-ABL genes in Ph-positive acute lymphocytic leukemia with no rearrangement in the breakpoint cluster region / A. Ar-Rushdi [et al.] // Oncogene. – 1988 Apr. – Vol. 2, N 4. – P. 353–357.
43. Hariharan, I. K. cDNA sequence for human BCR, the gene that translocates to the ABL oncogene in chronic myeloid leukaemia / I. K. Hariharan, J. M. Adams // EMBO J. – 1987 Jan. – Vol. 6, N 1. – P. 115–119.
44. Linkage mapping of the AML1 gene on human chromosome 21 using a DNA polymorphism in the 3’ untranslated region / D. Avramopoulos [et al.] // Genomics. – 1992 Oct. – Vol. 14, N 2. – P. 506–507.
45. RUNX1/AML1: a central player in hematopoiesis / T. Okuda [et al.] // Int. J. Hematol. – 2001 Oct. – Vol. 74, N 3. – P. 252–257.
46. Asou, N. The role of a Runt domain transcription factor AML1/RUNX1 in leukemogenesis and its clinical implications / N. Asou // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2003 Feb. – Vol. 45, N 2. – P. 129–150.
47. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours / The Cancer Genome Atlas Network // Nature. – 2012 Oct. – Vol. 490, N 7418. – P. 61–70.
48. Sequence specificity of the core-binding factor / I. N. Melnikova [et al.] // J. Virol. 1993 Apr. – Vol. 67, N 4. – P. 2408–2411.
49. AML-associated translocation products block vitamin D(3)-induced differentiation by sequestering the vitamin D(3) receptor / E. Puccetti [et al.] // Cancer Res. – 2002 Dec. – Vol. 62, N 23. – P. 7050–7058.
Сведения об авторах:
Шляхтунов Е.А. – к.м.н., доцент кафедры онкологии с курсами лучевой диагностики, лучевой терапии ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»;
Семенов В.М. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра онкологии с курсами лучевой диагностики, лучевой терапии ФПК и ПК. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Шляхтунов Евгений Александрович.
