Куликов В.А., Беляева Л.Е.
Сигнальные каскады, онкогены, гены-онкосупрессоры и метаболизм раковой клетки
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Республика Беларусь
Резюме.
Цель настоящего обзора – охарактеризовать внутриклеточные сигнальные пути, определяющие метаболизм опухолевых клеток, а также взаимоотношения этих сигнальных путей с онкогенами, онкосупрессорами и факторами транскрипции.
Методы. Анализ научных статей за последние 10 лет.
Результаты. Метаболические изменения в опухолевых клетках часто являются результатом мутаций, активирующих онкогены или инактивирующих гены-онкосупрессоры. Активация протеинкиназы Akt, G-белков семейства Ras, транскрипционных факторов HIF-1 и c-Мyc или инактивация транскрипционного фактора p53 формируют своеобразную «пентаду», ответственную за развитие гликолитического фенотипа в раковых клетках. На характер функциональной активности этой пентады влияют многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, запускаемые действием на опухолевые клетки гипоксии, избытком или дефицитом питательных веществ, действием цитокинов и факторов роста. Напротив, активация АМФК может стимулировать окислительный метаболизм в опухолевых клетках с последующим подавлением их роста и деления. Между онкогенами, онкосупрессорами, факторами транскрипции и сигнальными каскадами опухолевых клеток существуют кооперативные и антагонистические взаимоотношения.
Заключение. Изучение путей, которые регулируют метаболизм раковых клеток, неизбежно способствует пониманию механизмов развития и прогрессии раковой опухоли и намечает новые пути в терапии злокачественных опухолей.
Ключевые слова: метаболизм, рак, онкогены, гены-онкосупрессоры.
Литература
1. Куликов, В. А. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток / В. А. Куликов,
Л. Е. Беляева // Вестн. ВГМУ. – 2013. – Том 12, № 2. – C. 6-18.
2. Robey, R. B. Is Akt the “Warburg kinase”?-Akt-energy metabolism interactions and oncogenesis / R. B. Robey, N. S. Hay // Semin. Cancer Biol. – 2009 Feb. – Vol. 19, N 1. – P. 25-31.
3. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery / S. R. Datta [et al.] // Cell. – 1997 Oct. – Vol. 91, N 2. – P. 231-241.
4. HER-2/neu induces p53 ubiquitination via Akt-mediated MDM2 phosphorylation / B. P Zhou [et al.] // Nat. Cell Biol. – 2001 Nov. – Vol. 3, N 11. – P. 973-982.
5. Rheb GTPase is a direct target of TSC2 GAP activity and regulates mTOR signaling / K. Inoki [et al.] // Genes Dev. – 2003 Aug. – Vol. 17, N 15. – P. 1829-1834.
6. Akt stimulates aerobic glycolysis in cancer cells / R. L. Elstrom [et al.] // Cancer Res. – 2004 Jun. – N 64. – P. 3892-3899.
7. Robey, R. B. Mitochondrial hexokinases, novel mediators of the antiapoptotic effects of growth factors and Akt / R. B. Robey, N. Hay // Oncogene. – 2006. – Vol. 25, N 4. – P. 4683-4696.
8. Edinger, A. L. Akt maintains cell size and survival by increasing mTOR-dependent nutrient uptake / A. L. Edinger, C. B. Thompson // Mol. Biol. Cell. – 2002 Jul. – Vol. 13, N 7. – P. 2276-2288.
9. Semenza, G. L. HIF-1: upstream and downstream of cancer metabolism / G. L. Semenza // Curr. Opin. Genet. Develop. – 2010. – Vol. 20, N 1. – P. 51-56.
10. FoxO1 regulates multiple metabolic pathways in the liver: effects on gluconeogenic, glycolytic, and lipogenic gene expression / W. Zhang [et al.] // J. Biol. Chem. – 2006 Apr. – Vol. 281, N 15. – P. 10105-10117.
11. ATP citrate lyase is an important component of cell growth and transformation / D. E. Bauer [et al.] // Oncogene. – 2005 Sep. – Vol. 24, N 41. – P. 6314-6322.
12. PKB/Akt induces transcription of enzymes involved in cholesterol and fatty acid biosynthesis via activation of SREBP / Т. Porstmann [et al.] // Oncogene. – 2005 Sep. – Vol. 24, N 43. – P. 6465-6481.
13. Kroemer, G. Tumor cell metabolism: cancer’s Achilles’ heel / G. Kroemer, J. Pouyssegur // Cancer Cell. – 2008 Jun. – Vol. 13, N 6. – P. 472-482.
14. mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events / M. K. Holz [et al.] // Cell. – 2005 Nov. – Vol. 123, N 4. – P. 569-580.
15. Meijer, A. J. Autophagy research: lessons from metabolism / A. J. Meijer // Autophagy. – 2009 Jan. – Vol. 5, N 1. – P. 3-5.
16. Schwartzenberg-Bar-Yoseph, F. The tumor suppressor p53 down-regulates glucose transporters GLUT1 and GLUT4 gene expression / F. Schwartzenberg-Bar-Yoseph, M. Armoni, E. Karnieli // Cancer Res. – 2004 Apr. – Vol. 64, N 7. – P. 2627-2633.
17. Glycolytic enzymes can modulate cellular lifespan / H. Kondoh [et al.] // Cancer Res. – 2005 Jan. – Vol. 65, N 1. – P. 177-185.
18. Green, D. R. p53 and metabolism: inside the TIGAR / D. R. Green, J. E. Chipuk // Cell. – 2006 Jul. – Vol. 126, N 1. – P. 30-32.
19. Mathupala, S. P. Glucose catabolism in cancer cells: The type II hexokinase promoter contains functionally active response elements for the tumor suppressor p53 / S. P. Mathupala, C. Heese, P. L. Pedersen // J. Biol. Chem. – 1997 Sep. – Vol. 272, N 36. – P. 22776-22780.
20. p53 regulates mitochondrial respiration / S. Matoba [et al.] // Science. – 2006 Jun. – Vol. 312, N 5780. – P. 1650-1653.
21. Kulawiec, M. p53 regulates mtDNA copy number and mitocheckpoint pathway / M. Kulawiec, V. Ayyasamy, K. K. Singh // J. Carcinog. – 2009. – Vol. 8. – P. 8.
22. Crighton, D. DRAM links autophagy to p53 and programmed cell death / D. Crighton, S. Wilkinson, K. M. Ryan // Autophagy. – 2007 Jan-Feb. – Vol. 3, N 1. – P. 72-74.
23. Feng, Z. The regulation of energy metabolism and the IGF-1/mTOR pathways by the p53 protein / Z. Feng, A. J. Levine // Trends Cell Biol. – 2010 Jul. – Vol. 20, N 7. – P. 427-434.
24. Mutant p53 protein localized in the cytoplasm inhibits autophagy / E. Morselli [et al.] // Cell Cycle. – 2008 Oct. – Vol. 7, N 19. – P. 3056-3061.
25. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth / M. Buzzai [et al.] // Cancer Res. – 2007 Jul. – Vol. 67, N 14. – P. 6745-6752.
26. Phosphate-activated glutaminase (GLS2), a p53-inducible regulator of glutamine metabolism and reactive oxygen species / S. Suzuki [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2010 Apr. – Vol. 107, N 16. – P. 7461-7466.
27. Vousden, K. H. Alternative fuel–another role for p53 in the regulation of metabolism / K. H. Vousden // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2010 Apr. – Vol. 107, N 16. – P. 7117-7118.
28. Budanov, A. V. p53 target genes sestrin1 and sestrin2 connect genotoxic stress and mTOR signaling / A. V. Budanov, M. Karin // Cell. – 2008 Aug. – Vol. 134, N 3. – P. 451-460.
29. The PP2A-associated protein alpha4 is an essential inhibitor of apoptosis / M. Kong [et al.] // Science. – 2004 Oct. – Vol. 306, N 5696. – P. 695-698.
30. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint / R. G. Jones [et al.] // Mol. Cell. – 2005 Apr. – Vol. 18, N 3. – P. 283-293.
31. The regulation of AMPK beta1, TSC2, and PTEN expression by p53: stress, cell and tissue specificity, and the role of these gene products in modulating the IGF-1-AKT-mTOR pathways / Z. Feng [et al.] // Cancer Res. – 2007 Apr. – Vol. 67, N 7. – P. 3043-3053.
32. Constitutive mTOR activation in TSC mutants sensitizes cells to energy starvation and genomic damage via p53 / C. H. Lee [et al.] // EMBO J. – 2007 Nov. – Vol. 26, N 23. – P. 4812-4823.
33. Feng, Z. The regulation of energy metabolism and the IGF-1/mTOR pathways by the p53 protein / Z. Feng, A. J. Levine // Trends Cell Biol. – 2010 Jul. – Vol. 20, N 7. – P. 427-434.
34. Hezel, A .F. LKB1: linking cell structure and tumor suppression / A. F. Hezel, N. Bardeesy // Oncogene. – 2008 Nov. – Vol. 27, N 55. – P. 6908-6919.
35. Hardie, D. G. LKB1 and AMPK and the cancer-metabolism link – ten years after / D. G. Hardie, D. R. Alessi // BMC Biology. – 2013. – Vol. 11. – P. 36.
36. mTOR and HIF-1alpha-mediated tumor metabolism in an LKB1 mouse model of Peutz-Jeghers syndrome / D. B. Shackelford [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2009 Jul. – Vol. 106, N 27. – P. 11137-11142.
37. AMPK is a negative regulator of the Warburg effect and suppresses tumor growth in vivo / B. Faubert [et al.] // Cell Metab. – 2012 Jan. – Vol. 17, N 1. – P.113-124.
38. Vaupel, P. Tumor hypoxia and malignant progression / P. Vaupel, A. Mayer, M. Höckel // Methods Enzymol. – 2004. – Vol. 381. – P. 335-354.
39. Imatinib resistance associated with BCR–ABL upregulation is dependent on HIF-1a-induced metabolic reprogramming / F. Zhao [et al.] // Oncogene. – 2010 May. – Vol. 29, N 20. – P. 2962-2972.
40. The interplay between MYC and HIF in cancer / C. V. Dang [et al.] // Nat. Rev. Cancer. – 2008 Jan. – Vol. 8, N 1. – P. 51-56.
41. Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex / J. Brugarolas [et al.] // Genes & Dev. – 2004 Dec. – Vol. 18, N 23. – P. 2893-2904.
42. REDD1, a developmentally regulated transcriptional target of p63 and p53, links p63 to regulation of reactive oxygen species / L. W. Ellisen [et al.] // Mol. Cell. – 2002 Nov. – Vol. 10, N 5. – P. 995-1005.
43. TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis / K. Bensaad [et al.] // Cell. – 2006 Jul. – Vol. 126, N 1. – P. 107-120.
44. Hypoxia-inducible factor 1 and dysregulated c-Myc cooperatively induce vascular endothelial growth factor and metabolic switches hexokinase 2 and pyruvate dehydrogenase kinase 1 / J. W. Kim [et al.] / Mol. Cell Biol. – 2007 Nov. – Vol. 27, N 21. – P. 7381-7393.
45. c-Myc suppression of miR- 23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism / P. Gao [et al.] // Nature. – 2009 Apr. – Vol. 458, N 7239. – P. 762-765.
46. HIF-1 inhibits mitochondrial biogenesis and cellular respiration in VHL-deficient renal cell carcinoma by repression of C-MYC activity / H. Zhang [et al.] // Cancer Cell. – 2007 May. – Vol. 11, N 5. – P. 407-420.
47. Sherr, C. J. D1 in G2 / C. J. Sherr // Cell Cycle. – 2002 Jan. – Vol. 1, N 1. – P. 36-38.
48. MAPK and Akt act cooperatively but independently on hypoxia inducible factor-1a in rasV12 upregulation of VEGF / A. Sodhi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2001 Sep. – Vol. 287, N 1. – P. 292-300.
49. Impairment of mitochondrial respiration in mouse fibroblasts by oncogenic H-RAS (Q61L) / D. Yang [et al.] // Cancer Biol. Ther. – 2010 Jan. – Vol. 9, N 2. – P. 122-133.
50. Oncogenic K-Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth / D. Gaglio [et al.] // Mol. Syst. Biol. – 2011 Aug. – Vol. 7. – P. 523.
Сведения об авторах:
Куликов В.А. – к.м.н., доцент, заведующий кафедрой общей и клинической биохимии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»;
Беляева Л.Е. – к.м.н., доцент, заведующая кафедрой патологической физиологии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра общей и клинической биохимии. Тел. раб.: +375 (212) 37-24-52, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Куликов Вячеслав Анатольевич.
