А.Ю. Крылов*, Ю.В. Крылов**
Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы)
*ГУО «Институт повышения квалификации и переподготовки кадров Государственного комитета судебных экспертиз Республики Беларусь», г.Минск, Республика Беларусь
**УЗ «Витебское областное клиническое патологоанатомическое бюро», г.Витебск, Республика Беларусь
Резюме.
В обзоре представлены физиологические свойства андрогенов, характеристика рецепторов андрогенов (AR), данные об уровне андрогенов в биологических жидкостях при раке молочной железы (РМЖ) и результаты иммуногистохимических (ИГХ) исследований экспрессии AR в различных биологических подтипах РМЖ. На сегодняшний день нет единого мнения о роли уровня андрогенов и их метаболитов в образцах биологических жидкостей на развитие РМЖ. Вместе с тем, наличие ряда публикаций о сложностях определения андрогенов, их прекурсоров и метаболитов в биологических жидкостях указывает на необходимость исследования наличия АR в клетках РМЖ с помощью молекулярно-биологических методов, в т.ч. ИГХ. Последние публикации о AR посвящены их ИГХ выявлению в РМЖ, прогностической роли в его развитии и прогнозе. Гипотеза, что андрогены непосредственно вовлечены в канцерогенез РМЖ, основана на наличии AR в большинстве карцином молочной железы. Иммуногистохимические данные указывают, что значительное количество низкодифференцированных РМЖ являются эстроген и прогестерон негативными, но АR позитивными. Исследования о прогностической значимости AR положительной экспрессии весьма противоречивы, однако преобладает мнение, что пациентки с опухолями, позитивными к АR, характеризуются лучшим, практически безрецидивным выживанием. В клиническом плане наибольший интерес представляют разработки АR-таргетной терапии. Это подчёркивает необходимость дальнейшего изучения AR в различных биологических подтипах РМЖ и особенно в трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ).
Ключевые слова: андрогены, рецепторы андрогенов, рак молочной железы, иммуногистохимический.
Литература
1. Биологическое обоснование планирования лечения рака молочной железы / В. Семиглазов [и др.] // Врач. – 2012. – № 11. – С. 2-4.
2. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M. C. Cheang [et al.] // Clin. Cancer. Res. – 2008 Mar. – Vol. 14, N 5. – P. 1368-1376.
3. Тюляндин, С. А. Тройной негативный рак молочной железы / С. А. Тюляндин, М. Б. Стенина, М. А. Фролова // Практ. онкология. – 2010. – Т. 11, № 4. – С. 247-252.
4. Triple negаtive breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2010 Dec. – Vol. 7, N 12. – P. 683-692.
5. Gao, W. Androgen receptor as a therapeutic target / W. Gao // Adv. Drug. Deliv. Rev. – 2010 Oct. – Vol. 62, N 13. – P. 1277-1284.
6. Shah, P. D. The role of the androgen receptor in triple-negative breast cancer / P. D. Shah, A. Gucalp, T. A. Traina // Women’s Health. – 2013. – Vol. 9, N 4. – P. 351-360.
7. Androgen receptor levels and association with PIK3CA mutations and prognosis in breast cancer / A. M. Gonzalez-Angulo [et al.] // Clin. Cancer. Res. – 2009. – Vol. 15, N 7. – P. 2472-2478.
8. Primate mammary gland insulin-like growth factor system: cellular localization and regulation by sex steroids / J. Zhou [et al.] // J. Investig. Med. – 2001 Jan. – Vol. 49, N 1. – P. 47-55.
9. Avila, D. M. The androgen receptor (AR) in syndromes of androgen insensitivity and in prostate cancer / D. M. Avila, S. Zoppi, M. J. McPhaul // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2001 Jan-Mar. – Vol. 76, N 1/5. – P. 135-142.
10. Virilizing adrenal adenoma and primary amenorrhea in a girl with adrenal hyperplasia / G. Forsbach [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2000 Feb. – Vol. 263, N 3. – P. 134-136.
11. Male breast adenocarcinoma in a prostate cancer patient following prolonged anti-androgen monotherapy / P. Karamanakos [et al.] // Anticancer. Res. – 2004. – Vol. 24, N 2C. – P. 1077-1081.
12. Yager, J. D. Estrogen carcinogenesis in breast cancer / J. D. Yager, N. E. Davidson // N. Engl. J. Med. – 2006 Jan. – Vol. 354, N 3. – P. 270-282.
13. The urinary excretion of 11-deoxy-17-oxosteroids and 17-hydroxycorticosteroids by normal Japanese and British women / R. D. Bulbrook [et al.] // J. Endocrinol. – 1967 Aug. – Vol. 38, N 4. – P. 401-406.
14. Plasma adrenal androgens and risk of breast cancer in premenopausal women / J. H. Page [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. – 2004 Jun. – Vol. 13, N 6. – P. 1032-1036.
15. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women / A. H. Eliassen [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. – 2006 Oct. – Vol. 98, N 19. – P. 1406-1415.
16. Lobo, R. A. Androgens in postmenopausal women: production, possible role, and replacement options / R. A. Lobo // Obstet. Gynecol. Surv. – 2001 Jun. – Vol. 56, N 6. – P. 361-376.
17. 0216 Testosterone protection: Salivary hormone levels in newly diagnosed breast cancer patients /S. Marinopoulos [et al.] // The Breast. - 2009 Mar. - Vol. 18, N 1. - P. S72.
18. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women / R. M. Tamimi [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2006 Jul. – Vol. 166, N 14. – P. 1483-1489.
19. Plasma testosterone and prognosis of postmenopausal breast cancer patients / A. Micheli [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2007 Jul. – Vol. 25, N 19. – P. 2685-2690.
20. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies / T. Key [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. – 2002 Apr. – Vol. 94, N 8. – P. 606-616.
21. The association of plasma DHEA and DHEA sulfate with breast cancer risk in predominantly premenopausal women / S. S. Tworoger [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. – 2006 May. – Vol. 15, N 5. – P. 967-971.
22. Testosterone inhibits estrogen/progestogen-ninduced breast cell proliferation in postmenopausal women / M. Hofling [et al.] // Menopause. – 2007 Mar-Apr. – Vol. 14, N 2. – P. 183-190.
23. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy / C. Dimitrakakis [et al.] // Menopause. – 2004 Sep-Oct. – Vol. 11, N 5. – P. 531-535.
24. 5alpha-reductases in human breast carcinoma: possible modulator of in situ androgenic actions / T. Suzuki [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001 May. – Vol. 86, N 5. – P. 2250-2257.
25. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and risk of breast cancer in the Nurses’ Health Study / C. A. Haiman [et al.] // Cancer. Res. – 200 Feb. – Vol. 62, N 4. – P. 1045-1049.
26. Increased frequency of long androgen receptor CAG repeats in male breast cancers / H. E. MacLean [et al.] // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2004 Dec. – Vol. 88, N 3. – P. 239-246.
27. Androgen receptor expression in breast cancer: relationship with clinicopathological factors and biomarkers / Y. Ogawa [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. – 2001 Oct. – Vol. 13, N 5. – P. 431-435.
28. A comprehensive analysis of the androgen receptor gene and risk of breast cancer: results from the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3) / D. G. Cox [et al.] // Breast. Cancer. Res. – 2006. – Vol. 8, N 5. – P. R54.
29. Identification of molecular apocrine breast tumours by microarray analysis / P. Farmer [et al.] // Oncogene. – 2005 Jul. – Vol. 24, N 29. – P. 4660-4671.
30. Brys, M. Androgens and androgen receptor: do they play a role in breast cancer? / M. Brys // Med. Sci. Monit. – 2000 Mar-Apr. – Vol. 6, N 2. – P. 433-438.
31. Liao, D. J. Roles of androgens in the development, growth, and carcinogenesis of the mammary gland / D. J. Liao, R. B. Dickson // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2002 Feb. – Vol. 80, N 2. – P. 175-189.
32. Isola, J. J. Immunohistochemical demonstration of androgen receptor in breast cancer and its relationship to other prognostic factors / J. J. Isola // J. Pathol. – 1993 May. – Vol. 170, N 1. – P. 31-35.
33. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women / R. Hu [et al.] // Clin. Cancer. Res. – 2011 Apr. – Vol. 17, N 7. – P. 1867-1874.
34. Androgen receptors frequently are expressed in breast carcinomas: potential relevance to new therapeutic strategies / F. Moinfar [et al.] // Cancer. – 2003 Aug. – Vol. 98, N 4. – P. 703-711.
35. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation / L. A. Niemeier [et al.] // Mod. Pathol. – 2010 Feb. – Vol. 23, N 2. – P. 205-212.
36. Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- metastatic breast cancer (MBC) / A. Gucalp [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 20, 18 suppl.
37. Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers / J. Y. Tsang [et al.] // Ann. Surg. Oncol. – 2014 Jul. – Vol. 21, N 7. – P. 2218-2228.
38. Androgen receptor expression in estrogen receptor-negative breast cancer. Immunohistochemical, clinical, and prognostic associations / S. N. Agoff [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. – 2003 Nov. – Vol. 120, N 5. – P. 725-731.
39. Interactions between androgen and estrogen receptors and the effects on their transactivational properties / V. Panet-Raymond [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. – 2000 Sep. – Vol. 167, N 1/2. – P. 139-150.
40. Androgen receptor expression is significantly associated with better outcomes in estrogen receptor-positive breast cancers / S. Park [et al.] // Ann. Oncol. – 2011. – Vol. 22, N 8. – P. 1755-1762.
41. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. – 2011 Aug. – Vol. 22, N 8. – P. 1736-1747.
42. Androgen receptor expression is a significant prognostic factor in estrogen receptor positive breast cancers / I. Castellano [et al.] // Breast. Cancer. Res. Treat. – 2010 Dec. – Vol. 124, N 3. – P. 607-617.
43. Reduced androgen receptor expression accelerates the onset of ERBB2 induced breast tumors in female mice / M. C. Hodgson [et al.] // PLoS One. – 2013 Apr. – Vol. 8, N 4. – P. e60455.
44. Naderi, A. A functionally significant cross-talk between androgen receptor and ErbB2 pathways in estrogen receptor negative breast cancer / A. Naderi, L. Hughes-Davies // Neoplasia. – 2008 Jun. – Vol. 10, N 6. – P. 542-548.
45. Molecular apocrine breast cancers are aggressive estrogen receptor negative tumors overexpressing either HER2 or GCDFP15 / J. Lehmann-Che [et al.] // Breast. Cancer. Res. – 2013 May. – Vol. 15, N 3. – P. R37.
46. Evaluation of the prognostic significance of androgen receptor expression in metastatic breast cancer / W. Schippinger [et al.] // Virchows. Archiv. – 2006 Jul. – Vol. 449, N 1. – P. 24-30.
47. Prognostic relevance of androgen receptor detection in operable breast cancer / H. Søiland [et al.] // J. Surg. Oncol. – 2008 Dec. – Vol. 98, N 76. – P. 551-558.
48. Expression of androgen receptors in triple negative breast carcinomas / I. Mrklic´ [et al.] // Acta Histochemica. – 2013 May. – Vol. 114, N 4. – P. 344-348.
49. Androgen receptor driven transcription in molecular apocrine breast cancer is mediated by FoxA1 / J. L. Robinson [et al.] // EMBO J. – 2011 Jun. – Vol. 30, N 15. – P. 3019-3027.
50. Decreased androgen receptor expression is associated with distant metastases in patients with androgen receptor-expressing triple-negative breast carcinoma / L. M. Sutton [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. – 2012 Oct. – Vol. 138, N 4. – P. 511-516.
51. The expression and clinical significance of the androgen receptor and E-cadherin in triple-negative breast cancer / D. Tang [et al.] // Medical. Oncol. – 2012 Jun. – Vol. 29, N 2. – P. 526-533.
52. Androgen receptor-positive triple negative breast cancer: a unique breast cancer subtype / L. J. McGhan [et al.] // Ann. Surg. Oncol. – 2014 Feb. – Vol. 21, N 2. – P. 361-367.
53. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E. A. Rakha [et al.] // Cancer. – 2007 Jan. – Vol. 109, N 1. – P. 25-32.
54. Prognostic value of androgen receptor expression in operable triple-negative breast cancer: a retrospective analysis based on a tissue microarray / J. He [et al.] // Med. Oncol. – 2012 Jun. – Vol. 29, N 2. – P. 406-410.
55. Expression of androgen receptors in primary breast cancer / S. Park [et al.] // Ann. Oncol. – 2010 Mar. – Vol. 21, N 3. – P. 488-492.
56. Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer / A. Gucalp [et al.] // Clin. Cancer. Res. – 2013 Oct. – Vol. 19, N 19. – P. 5505-5512.
57. Multiple molecular subtypes of triple-negative breast cancer critically rely on androgen receptor and respond to enzalutamide in vivo / V. N. Barton [et al.] // Mol. Cancer. Ther. – 2015 Mar. – Vol. 14, N 3. – P. 769-778.
58. Role of the androgen receptor in breast cancer and preclinical analysis of enzalutamide / D. R. Cochrane [et al.] // Breast. Cancer. Res. – 2014 Jan. – Vol. 16, N 1. – P. R7.
Сведения об авторах:
Крылов А.Ю. – к.м.н., доцент, заведующий кафедрой судебной медицины с курсом лабораторных исследований вещественных доказательств ГУО «Институт повышения квалификации и переподготовки кадров Государственного комитета судебных экспертиз Республики Беларусь»;
Крылов Ю.В. – д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра патологической анатомии. Тел.моб.: +375 (29) 692-41-82 – Крылов Юрий Владимирович.
