Полный текст статьи

Жигальцова-Кучинская О.А.*, Сивицкая Л.Н.**, Даниленко Н.Г.**, Жигальцов А.М.***, Нагорнов И.В.****, Метельский С.М.****
Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии
*ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г.Минск, Республика Беларусь
**ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», г.Минск, Республика Беларусь
***УО «Гродненский государственный медицинский университет», г.Гродно, Республика Беларусь
****ГУ «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь», г.Минск, Республика Беларусь

Вестник ВГМУ. – 2015. – Том 14, №6. – С. 39-52.

Резюме.
Статья посвящена одному из ингибиторов сериновых протеаз – альфа-1-антитрипсину. Дефицит альфа-1-антитрипсина — это наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови, возникающее вследствие различных мутаций гена РI (Proteinase inhibitor), проявляющееся в виде хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы, а также поражением печени, сосудов и других органов. При заболеваниях бронхо-легочной системы недостаточность альфа-1-антитрипсина по ряду причин распознается крайне редко. Наследственная предрасположенность является важным внутренним фактором риска развития хронической патологии органов дыхания. У пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина могут наблюдаться кашель, одышка, хрипы в легких, что является поводом для установления диагноза: бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких. Бронхиальная астма – это наиболее частый предварительный диагноз, выставляемый у лиц со сниженным уровнем альфа-1-антитрипсина, предшествующий выявлению недостаточности альфа-1-антитрипсина. В то же время, важная роль в развитии бронхиальной астмы также отводится дефициту альфа-1-антитрипсина. Бронхиальная астма может проявляться как самостоятельное заболевание, а также может развиваться на фоне наследственного дефицита альфа-1-антитрипсина. В статье уделяется внимание роли альфа-1-антитрипсина в организме человека, основным механизмам действия альфа-1-антитрипсина, состояниям, обусловленным низким уровнем альфа-1-антитрипсина при различных мутациях гена PI.
Данное генетическое расстройство часто встречается в европейских странах. Распространенность аллельных вариантов гена PI в Беларуси не изучена, не налажен скрининг на предмет носительства дефицитных аллелей гена PI. По расчетным данным, в Беларуси можно ожидать около 1 900–6 300 таких пациентов. С учетом этих данных заместительная терапия представляется чрезвычайно дорогой. Своевременное выявление носительства патологических аллелей PI позволяет проводить мероприятия, направленные на предотвращение развития заболевания и развития манифестных форм патологии. При отсутствии адекватной терапии прогноз неблагоприятный.
Ключевые слова: дефицит альфа-1-антитрипсина, хронические заболевания легких, мутации гена Proteinase inhibitor.

Литература

1. American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 168, N 7. – P. 818–900.
2. Diagnostico y tratamiento del deficit de alfa-1-antitripsina Guidelines for the Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency / R. Vidal [et al.] // Arch. Bronconeumol. – 2006 Dec. – Vol. 42, N 12.  P. 645–659
3. 31-Antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting // WHO Bulletin OMS. – 1997. – Vol. 75, N 5. – P. 397–415.
4. A family study of the variability of pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes / E. K. Silverman [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. – 1990 Nov. – Vol. 142, N 5. – Р. 1015–1021.
5. Janciauskiene, S. M. New insights into the biology of s1-antitrypsin and its role in chronic obstructive pulmonary disease / S. M. Janciauskiene, T. Stevens, I. Blanco // Curr. Respir. Med. Rev. – 2007. – Vol. 3, N 2. – P. 147158.
6. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П. Г. Назаров. – СПб. : Наука, 2001. – 423 с.
7. Веремеенко, К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике / К. Н. Веремеенко. – Киев, 1971. – 216 с.
8. Дидковский, Н. А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких / Н. А. Дидковский, М. А. Жарова // Тер. архив. – 2006. – Т. 78, № 3. – С. 70–73.
9. Веремеенко, К. Н. Протеолиз в норме и при патологии / К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим. – Киев : Здоров’я, 1988. – 199 с.
10. Katz, R. M. Alphal-antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children / R. M. Katz, J. Lieberman, S. C. Siegel // J. Allergy Clin. Immunol. – 1976. – Vol. 57, N 1. – P. 41–45.
11. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies / D. C. Crowther [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. – 2004 Mar. – Vol. 12, N 3. – P. 167–172.
12. Аверьянов, А. В. Дефицит А1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / А. В. Аверьянов, А. Э. Поливанова // Пульмонология. – 2007. – № 3. – С. 103–109.
13. Рекомендации по диагностике и ведению больных с дефицитом Р1-антитрипсина Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR) / Р. Видаль [и др.] // Пульмонология. – 2008.  № 1. – С. 14–28.
14. Carrell, R. W. Conformational changes in serpins and the mechanism of alpha 1-antitrypsin deficiency / R. W. Carrell, J. Whisstock, D. A. Lomas // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 1994 Dec. – Vol. 150, N 6, pt. 2. – Р. S171175.
15. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы : учеб. пособие для системы последиплом. образования врачей / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева. – СПб. : Диалект ; М. : БИНОМ, 2005. – 862 с.
16. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-antitrypsin deficiency / P. J. Castaldi [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2009 Oct. – Vol. 170, N 8. – P. 1005–1013.
17. Hubbard, R. C. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route / R. C. Hubbard, R. G. Crystal // Lung. – 1990. – Vol. 168, suppl. – Р. 565–578.
18. Strong link between the alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis / A. N. Elzouki [et al.] // J. Intern. Med. – 1994 Now. – Vol. 236, N 5. – Р. 543–548.
19. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with T1-antitrypsin deficiency / I. D. Davis [et al.] // Hum. Pathol. – 1992 Jan. – Vol. 23, N 1. – Р. 57–62.
20. 21-Antitrypsin suppresses TNF-1 and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages / A. Churg [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2007 Aug. – Vol. 37, N 2. – Р. 144–151.
21. Asthma and allergy in alpha-1 antitrypsin deficiency / E. Edena [et al.] // Respir. Med. – 2006 Aug. – Vol. 100, N 8. – P. 1384–1391.
22. de Serres, F. J. PIS and PIZ alpha-1 antitrypsin deficiency worldwide. A review of existing genetic epidemiological data / F. J. de Serres, I. Blanco, E. Fernández-Bustillo // Monaldi Arch. Chest. Dis. – 2007 Dec. – Vol. 67, N 4. – P. 184208.
23. Lomas, D. A. Genetic predisposition to chronic obstructive pulmonary disease: advances in alpha1antitrypsin deficiency and the serpinopathies / D. A. Lomas // Clin. Med. – 2007 Oct.  Vol. 7, N 5.  P. 446447.
24. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha-a-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group // N. G. McElvaney [et al.] // Chest. – 1997 Feb. – Vol. 111, N 2. – P. 394–403.
25. Influence of deficient alfa-1-antitripsina phenotypes on clinical characteristics and severity of asthma in adults / M. Miravitlles [et al.] // Respir. Med. – 2002 Mar. – Vol. 96, N 3. – P. 186192.
26. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis / I. Petrache [et al.] // Am. J. Pathol. – 2006 Oct. – Vol. 169, N 4. – Р. 1155–1166.
27. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with C1-antitrypsin deficiency / B. Piras [et al.] // Eur. Respir. J. – 2013 Jul. – Vol. 42, N 1. – P. 54–64.
28. Passive smoking and lung function in alpha(1)-antitrypsin heterozygote schoolchildren / G. M. Corbo [et al.] // Thorax. – 2003 Mar. – Vol. 58, N 3. – P. 237–241.
29. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. M. Keatings [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1996 Feb. – Vol. 153, N 2. – Р. 530–534.
30. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis / R. Mueller [et al.] // Respir. Med. – 1996 Feb. – Vol. 90, N 2. – Р. 79–85.
31. Alpha-1 antitrypsin in childhood asthma / R. H. Schwartz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 1977 Jan. – Vol. 59, N 1. – P. 31–34.
32. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alpha1-antitrypsin / S. Janciauskiene [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004 Aug. – Vol. 321, N 3. – Р. 592–600.
33. Alpha-1-antitrypsin ameliorates cigarette smoke-induced emphysema in the mouse / A. Churg [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2003 Jul. – Vol. 168, N 2. – Р. 199–207.
34. New international reference preparation for proteins in human Serum (RPPHS) / J. T. Whicher [et al.] // Clin. Chem. – 1994 Jun. – Vol. 40, N 6. – P. 934–938.
35. Fagerhol, M. K. Serum Pi types in patients with pulmonary diseases / M. K. Fagerhol, H. E. Hauge // Acta Allergol. – 1969 May. – Vol. 24, N 2. – P. 107–114.
36. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain-swapped trimer / M. Yamasaki [et al.] // EMBO Rep. – 2011 Sep. – Vol. 12, N 10. – P. 1011–1017.
37. Phenotypes of alpha-1antitrypsin in intrinsic asthma and ASA-triad patients / M. Prados [et al.] // Allergol. Immunopathol. (Madr.). – 1995 Jan-Feb.  Vol. 23, N 1. – P. 24–28.
38. Lindmark, B. Heterozygous alpha-1-antichymotrypsin and PiZ L-1antitrypsin deficiency. Prevalence and clinical spectrum in asthmatic children / B. Lindmark, E. Svenonius, S. Eriksson // Allergy. – 1990 Apr.  Vol. 45, N 3. – P. 197–203.
39. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population / R. B. Cole [et al.] // Thorax. 1976 Apr. – Vol. 31, N 2. – P. 149–157.
40. Markers of early disease and prognosis in COPD / C. P. Hersh [et al] // Thorax. – 2004. – Vol. 59, N 10. – P. 843849.
41. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe u1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema / H. A. Tanash [et al.] // J. Heart Lung Transplant. – 2011 Dec. – Vol. 30, N 12. – P. 1342–1347.
42. Моногарова, Н. Е. Недостаточность альфа-1-антитрипсина / Н. Е. Моногарова, Т. В. Мороз, А. А. Минаев // Новости медицины и фармации. – 2009. – № 304. – С. 81–86.
43. Needham, M. N1-аntitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history / M. Needham, R. A. Stockley // Thorax. – 2004 May. – Vol. 59, N 5. – Р. 441–445. Thorax. 2004 May;59(5):441-5.
44. Katz, R. M. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence Bruttmann, G. Reagin asthma and familial alpha-1-antitrypsin deficiency / G. Bruttmann // Nouv. Presse Med. – 1974 Mar. – Vol. 3, N 10. – P. 589–591.
45. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin «P» protein variants in a clinical population / J. A. Bomhorst [et al.] // J. Clin. Pathol. – 2007 Oct. – Vol. 60, N 10. – Р. 1124–1128.
46. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population / R. B. Cole [et al.] // Thorax. – 1976 Apr. – Vol. 31, N 2. – P. 149–157.
47. Bronchial reactivity, smoking and alpha1-antitrypsin. A population-based study of middle-aged men / M. U. Kabiraj [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis.  1982 Nov. – Vol. 126, N 5. – P. 864–869.
48. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk / P. Yang [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2008 May. – Vol. 168, 10. – Р. 1097–1103.

Сведения об авторах:
Жигальцова-Кучинская О.А. – ассистент кафедры общей врачебной практики ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»;
Сивицкая Л.Н. – старший научный сотрудник лаборатории нехромосомной наследственности ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»;
Даниленко Н.Г. – ведущий научный сотрудник лаборатории нехромосомной наследственности ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»;
Жигальцов А.М. – к.м.н., доцент 1-й кафедры внутренних болезней УО «Гродненский государственный медицинский университет»;
Нагорнов И.В. – подполковник медицинской службы, старший ординатор гастроэнтерологического отделения ГУ «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь»;
Метельский С.М. – полковник медицинской службы начальник пульмонологического отделения ГУ «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь».

Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 220013, г. Минск, ул. П. Бровки, д. 3, корп. 3, ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кафедра общей врачебной практики. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Жигальцова-Кучинская Ольга Александровна.

Tweet