DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2016.6.7
Куликов В.А., Беляева Л.Е.
Метаболизм раковой клетки как терапевтическая мишень
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г.Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2016. – Том 15, №6. – С. 7-20.
Резюме.
Аэробный гликолиз, о котором 90 лет назад впервые сообщил известный биохимик Отто Варбург, представляет собой наиболее яркую метаболическую черту раковых клеток. Другими важными чертами изменения метаболизма в раковых клетках является активное использование глутамина и синтез высших жирных кислот. Хотя эти метаболические различия между нормальными и раковыми клетками и не абсолютны, они могут служить биохимической основой для разработки новых противоопухолевых лекарственных средств. Ингибирование гликолиза, вмешательство в метаболизм глутамина и процесс синтеза жирных кислот – это три возможных подхода в противоопухолевой терапии. Митохондриальная дисфункция, активация онкогенов, инактивация антионкогенов, условия микроокружения опухолевых клеток имеют выраженное влияние на метаболизм раковых клеток и обуславливают гетерогенность метаболических профилей среди различных типов опухолей. Очевидна важность определения специфических метаболических изменений для каждой злокачественной опухоли, чтобы иметь возможность эффективно воздействовать на ее рост. Кроме того, комбинация традиционных химиотерапевтических лекарственных средств и модуляторов метаболизма может повысить эффективность противоопухолевой терапии.
Ключевые слова: метаболизм, рак, эффект Варбурга, глутаминолиз.
Литература
1. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. – 2011 Mar. – Vol. 144, N 5. – P. 646–674.
2. Куликов, В. А. О биоэнергетике опухолевой клетки / В. А. Куликов, Л. Е. Беляева // Вестн. ВГМУ. – 2015. – Т. 14, № 6. – С. 5–14.
3. Куликов, В. А. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток / В. А. Куликов, Л. Е. Беляева // Вестн. ВГМУ. – 2013. – Т. 12, № 2. – С. 5–18.
4. Waves of gene regulation suppress and then restore oxidative phosphorylation in cancer cells / K. Smolkova [et al.] // Int. J. Biochem. Cell. Biol. – 2011 Jul. – Vol. 43, N 7. – P. 950–968.
5. Jose, C. Rationale for mitochondria-targeting strategies in cancer bioenergetic therapies / C. Jose, R. Rossignol // Int. J. Biochem. Cell. Biol. – 2013 Jan. – Vol. 45, N 1. – P. 123–129.
6. Role of mitochondria-associated hexokinase II in cancer cell death induced by 3-bromopyruvate / Z. Chen [et al.] // J. Biochim. Biophys. Acta. – 2013 May. – Vol. 1787, N 5. – P. 553–560.
7. Hexokinase 2 is required for tumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic in mouse models of cancer / K. C. Patra [et al.] // Cancer. Cell. – 2013 Aug. – Vol. 24, N 2. – P. 213–228.
8. Maher, J. C. Greater cell cycle inhibition and cytotoxicity induced by 2-deoxy-D-glucose in tumor cells treated under hypoxic vs aerobic conditions / J. C. Maher, A. Krishan, T. J. Lampidis // J. Cancer Chemother. Pharmacol. – 2004 Feb. – Vol. 53, N 2. – P. 116–122.
9. Zhao, Y. Targeting cellular metabolism to improve cancer therapeutics / Y. Zhao, E. B. Butler, M. Tan // Cell. Death. Dis. – 2013 Mar. – Vol. 4. – P. e532.
10. Advanced cancers: eradication in all cases using 3-bromopyruvate therapy to deplete ATP / Y. H. Ko. [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004 Nov. – Vol. 324, N 1. – P. 269–275.
11. Pedersen, P. L. Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the “Warburg Effect”, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen / P. L. Pedersen // J. Bioenerg. Biomembr. – 2007 Jun. – Vol. 39, N 3. – P. 211–222.
12. A translational study «case report» on the small molecule «energy blocker» 3-bromopyruvate (3BP) as a potent anticancer agent: from bench side to bedside / Y. H. Ko [et al.] // J. Bioenerg. Biomembr. – 2012 Feb. – Vol. 44, N 1. – P. 163–170.
13. Inhibition of Mitochondrial Complex II by the Anticancer Agent Lonidamine / L. Guo [et al.] // J. Biol. Chem. – 2016 Jan. – Vol. 291, N 1. – P. 42–57.
14. Metabolic alterations in cancer cells and therapeutic implications / N. Hammoudi [et al.] // Chin. J. Cancer. – 2011 Aug. – Vol. 30. N 8. – Р. 508–525.
15. Milane, L. Therapeutic efficacy and safety of paclitaxel/lonidamine loaded EGFR-targeted nanoparticles for the treatment of multi-drug resistant cancer / L. Milane, Z. Duan, M. Amiji // PLoS One. – 2011. – Vol. 6, N 9. – P. e24075.
16. Galloflavin, a new lactate dehydrogenase inhibitor, induces the death of human breast cancer cells with different glycolytic attitude by affecting distinct signalling pathways / F. Farabegoli [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. – 2012 Nov. – Vol. 47, N 4. – P. 729–738.
17. Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: an in vivo study // C. B. Colen [et al.] // Neoplasia. – 2011 Jul. – Vol. 13, N 7. – P. 620–632.
18. Mathupala, S. P. The pivotal roles of mitochondria in cancer: Warburg and beyond and encouraging prospects for effective therapies / S. P. Mathupala, Y. H. Ko, P. L. Pedersen // Biochim. Biophys. Acta. – 2010 Jun-Jul. – Vol. 1797, N 6/7. – P. 1225–1230.
19. Sutendra, G. P. Pyruvate dehydrogenase kinase a novel therapeutic target in oncology / G. P. Sutendra, E. D. Michelakis // Front. Oncol. – 2013 Mar. – Vol. 3. – P. 38.
20. Dual-targeting of aberrant glucose metabolism in glioblastoma / H. Shen [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer. Res. – 2015 Feb. – Vol. 34. – P. 14.
21. Szablewski, L. Expression of glucose transporters in cancers / L. Szablewski // Biochim. Biophys. Acta. – 2013 Apr. – Vol. 1835, N 2. – P. 164–169.
22. Small molecule inhibition of 6-phosphofructo-2- kinase activity suppresses glycolytic flux and tumor growth / B. Clem [et al.] // J. Mol. Cancer Ther. – 2008 Jan. – Vol. 7, N 1. – P. 110–120.
23. Targeting 6-phosphofructo-2-kinase (PFKFB3) as a therapeutic strategy against cancer / B. F. Clem [et al.] // Mol. Cancer. Ther. – 2013 Aug. – Vol. 12, N 8. – P. 1461–1470.
24. Phosphoglycerate mutase 1 coordinates glycolysis and biosynthesis to promote tumor growth / T. Hitosugi [et al.] // Cancer. Cell. – 2012 Nov. – Vol. 22, N 5. – P. 585–600.
25. Shannon, E. Targeting glucosae metabolism in patients with cancer / E. Shannon, J. Chen // Cancer. – 2014 Mar. – Vol. 120, N 6. – P. 774–780.
26. Emerging Metabolic Targets in Cancer Therapy / Y. Zhao [et al.] // Front. Biosci. (Landmark. Ed.). – 2012 Jan. – Vol. 16. – P. 1844–1860.
27. Inhibition of hypoxia inducible factor 1 and topoisomerase with acriflavine sensitizes perihilar cholangiocarcinomas to photodynamic therapy / R. Weijer [et al.] // Oncotarget. – 2016 Jan. – Vol. 7, N 3. – P. 3341–3356.
28. Phase II randomized preoperative window-of-opportunity study of the pi3k inhibitor pictilisib plus anastrozole compared with anastrozole alone in patients with estrogen receptor-positive breast cancer / P. Schmid [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2016 Jun. – Vol. 34, N 17. – P. 1987–1994.
29. Phase II study of perifosine and sorafenib dual-targeted therapy in patients with relapsed or refractory lymphoproliferative diseases / A. Guidetti [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2014. – Vol. 20, N 22. – P. 5641–5651.
30. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity / S. M. Maira [et al.] // Mol. Cancer. Ther. – 2008 Jul. – Vol. 7, N 7. – P. 1851–1863.
31. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission / H. A. Hirsch [et al.] // Cancer. Res. – 2009 Oct. – Vol. 69, N 19. – P. 7507–7511.
32. Energy disruptors: rising stars in anticancer therapy? / F. Bost [et al.] // Oncogenesis. – 2016 Jan. – Vol. 5. – P. e188.
33. Kee, H. J. Tumor bioenergetics: an emеrging avenue for cancer metabolism targeted therapy / H. J. Kee, J. H. Cheong // BMB Rep. – 2014 Mar. – Vol. 47, N 3. – P. 158–166.
34. Energy metabolism in tumor cells / R. Moreno-Sanchez [et al.] // FEBS J. – 2007 Mar. – Vol. 274, N 6. – P. 1393–1418.
35. Mitochondrial respiration defects in cancer cells cause activation of Akt survival pathway through a redox-mediated mechanism / H. Pelicano [et al.] // J. Cell. Biol. – 2006 Dec. – Vol. 175, N 6. – P. 913–923.
36. Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis / J. Y. Guo [et al.] // Genes. Dev. – 2011 Mar. – Vol. 25, N 5. – P. 460–470.
37. Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice / P. Sonveaux [et al.] // J. Clin. Invest. – 2008 Dec. – Vol. 118, N 12. – P. 3930–3942.
38. Stromal-epithelial metabolic coupling in cancer: integrating autophagy and metabolism in the tumor microenvironment / U. E. Martinez-Outschoorn [et al.] // Int. J. Biochem. Cell. Biol. – 2011 Jul. – Vol. 43, N 7. – P. 1045–1051.
39. The autophagic tumor stroma model of cancer or «battery-operated tumor growth»: A simple solution to the autophagy paradox / U. E. Martinez-Outschoorn [et al.] // Cell. Cycle. – 2010 Nov. – Vol. 9, N 21. – P. 4297–4306.
40. Deng, Y. T. Rotenone induces apoptosis in MCF-7 human breast cancer cell-mediated ROS through JNK and p38 signaling / Y. T. Deng, H. C. Huang, J. K. Lin // Mol. Carcinog. – 2010 Feb. – Vol. 49, N 2. – P. 141–151.
41. Alpha-tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding sites in mitochondrial respiratory complex II / L. F. Dong [et al.] // Oncogene. – 2008 Jul. – Vol. 27, N 31. – P. 4324–4335.
42. Xiao, D. Benzyl isothiocyanate targets mitochondrial respiratory chain to trigger reactive oxygen species-dependent apoptosis in human breast cancer cells / D. Xiao, A. A. Powolny, S. V. Singh // J. Biol. Chem. – 2008 Oct. – Vol. 283, N 44. – P. 30151–30163.
43. Mitochondria-targeting drug oligomycin blocked P-glycoprotein activity and triggered apoptosis in doxorubicin-resistant HepG2 cell / Y. C. Li [et al.] // Сhemotherapy. – 2004 Jun. – Vol. 50, N 2. – P. 55–62.
44. Clinical trials of resveratrol / K. R. Patel [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2011 Jan. – Vol. 1215. – P. 161–169.
45. Targeting mitochondrial glutaminase activity inhibits oncogenic transformation / J. B. Wang [et al.] // Cancer. Cell. – 2010 Sep. – Vol. 18, N 3. – P. 207–219.
46. Glutamine and cancer: cell biology, and clinical opportunities / C. T. Hensly [et al.] // J. Clin. Invest. – 2013 Sep. – Vol. 123, N 9. – P. 3678–3684.
47. Targeting aspartate aminotransferase in breast cancer / J. M. Thornburg [et al.] // Breast. Cancer. Res. – 2008. – Vol. 10, N 5. – P. R84.
48. Mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase regmulates metabolic adaptation and enables glucose-independent tumor growth / E. E. Vincent [et al.] // Mol. Cell. – 2015 Oct. – Vol. 60, N 2. – P. 195–207.
49. Mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK-M) is a pro-survival, endoplasmic reticulum (ER) stress response gene involved in tumor Cell adaptation to nutrient availability / A. Mendez-Lucas [et al.] // J. Biol. Chem. – 2014 Aug. – Vol. 289, N 32. – P. 22090–22102.
Сведения об авторах:
Куликов В.А. – к.м.н., доцент, заведующий кафедрой общей и клинической биохимии с курсом ФПК и ПК, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет;
Беляева Л.Е. – к.м.н., доцент, заведующая кафедрой патологической физиологии, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, кафедра общей и клинической биохимии с курсом ФПК и ПК. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Куликов Вячеслав Анатольевич.
