DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2018.6.18
Небылицин Ю.С.1, Лазуко С.С.2, Кутько Е.А.2
Синдром ишемии-реперфузии нижних конечностей
1Клиника Витебского государственного медицинского университета, г. Витебск, Республика Беларусь
2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2018. – Том 17, №6. – С. 18-31.
Резюме.
Термин «синдром ишемии-реперфузии» отражает совокупность патологических процессов, развивающихся при остром нарушении артериального кровообращения в нижней конечности с последующим его восстановлением. В данном синдроме можно выделить две разные по механизму развития, но в то же время взаимосвязанные друг с другом фазы – ишемии и реперфузии.
В фазу ишемии начинается повреждение тканей в связи с развивающимся дефицитом кислорода и нарушением синтеза высокоэнергетических субстратов клетки. В результате гипоксии запускается каскад патологических реакций, которые приводят к нарушению функции жизненно важных структур клетки. В исследованиях показано, что необратимые изменения в мышцах конечности начинаются после 3 часов полной ишемии и практически полностью завершаются к 6 часам.
Фаза реперфузии начинается сразу же после восстановления кровотока в нижней конечности, в случае необратимых повреждений тканей. В данную фазу происходит усугубление повреждения конечности, причем выраженность повреждения тем больше, чем дольше продолжалась фаза ишемии. Основными повреждающими факторами в эту фазу являются активные формы кислорода и азота (АФК и АФА) и лейкоциты. АФК и АФА ведут к развитию «окислительно-нитрозилирующего стресса», что приводит к запуску путей гибели клетки – апоптозу и некроптозу.
Важными аспектами патогенеза синдрома ишемии-реперфузии являются процесс деградации эндотелиального гликокаликса и развивающаяся дисфункция эндотелия. В разных отделах микроциркуляторного русла преобладает нарушение определенной функции эндотелия: в артериолах – нарушение регуляции сосудистого тонуса, в посткапиллярных венулах – нарушение барьерной функции и контроля адгезии лейкоцитов. Выраженность дисфункции эндотелия можно лабораторно оценить с помощью «маркеров дисфункции эндотелия», выявление которых очень важно для характеристики степени тяжести развивающейся дисфункции эндотелия и возможного поиска терапевтических целей для профилактики ее развития.
Ключевые слова: ишемия, реперфузия, воспаление, микроциркуляция.
Литература
1. Acute limb ischemia / C. Gilliland [et al.] // Tech. Vasc. Interv. Radiol. – 2017 Dec. – Vol. 20, N 4. – P. 274–280.
2. Засимович, В. Н. Реперфузионно-реоксигенационный синдром как проблема реконструктивной хирургии артерий при хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза / В. Н. Засимович, Н. Н. Иоскевич // Новости хирургии. – 2017. – Т. 25, № 6. – С. 632–642.
3. Маршалов, Д. В. Реперфузионный синдром: понятие, определение, классификация / Д. В. Маршалов, А. П. Петренко, И. А. Глушач // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2008. – № 3. – С. 67–72.
4. Blaisdell, F. W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review / F. W. Blaisdell // Cardiovasc. Surg. – 2002 Dec. – Vol. 10, N 6. – P. 620–630.
5. Myocardial reperfusion injury as a New Frontier for Clinical Therapy / D. J. Hausenloy [et al.] // Management of Myocardial Reperfusion Injury / ed.: D. J. Hausenloy [et al.]. – London : Springer; 2012. – P. 3–10.
6. Patlola, R. R. Acute Ischemic Syndromes of the Peripheral Arteries / R. R. Patlola, C. Walker // Lanzer, P. PanVascular Medicine / P. Lanzer. – 2nd ed. – Berlin : Springer; 2015. – P. 3073–3098.
7. The effect of ischemia/reperfusion on adenine nucleotide metabolism and xanthine oxidase production in skeletal muscle / T. F. Lindsa [et al.] // J. Vasc. Surg. – 1990 Jul. – Vol. 12, N 1. – P. 8–15.
8. The effect of prolonged ischemia on high energy phosphate metabolism in skeletal muscle / W. M. Swartz [et al.] // Surg. Gynecol. Obstet. – 1978 Dec. – Vol. 147, N 6. – P. 872–876.
9. Haljamäe, H. Human skeletal muscle energy metabolism during and after complete tourniquet ischemia / H. Haljamäe, E. Enger // Ann. Surg. – 1975 Jul. – Vol. 182, N 1. – P. 9–14.
10. Labbe, R. The extent and distribution of skeletal muscle necrosis after graded periods of complete ischemia / R. Labbe, T. Lindsay, P. M. Walker // J. Vasc. Surg. – 1987 Aug. – Vol. 6, N 2. – P. 152–157.
11. Petrasek, P. F. Determinants of ischemic injury to skeletal muscle / P. F. Petrasek, S. Homer-Vanniasinkam, P. M. Walker // J. Vasc. Surg. – 1994 Apr. – Vol. 19, N 4. – P. 623–631.
12. Szydlowska, K. Calcium ischemia and excitotoxicity / K. Szydlowska, M. Tymianski // Cell. Calcium. – 2010 Feb. – Vol. 47, N 2. – P. 122–129.
13. Mitochondria: the calcium connection / L. Contreras [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 2010 Jun-Jul. – Vol. 1797, N 6/7. – P. 607–618.
14. Mitochondrial Dysfunction and Myocardial Ischemia-Reperfusion: Implications for Novel Therapies / E. J. Lesnefsky [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2017 Jan. – Vol. 57. – P. 535–565.
15. Andrews, N. W. Damage Control: Cellular Mechanisms of Plasma Membrane Repair / N. W. Andrews, P. E. Almeida, M. Corrotte // Trends Cell. Biol. – 2014 Dec. – Vol. 24, N 12. – P. 734–742.
16. Granger, D. N. Physiology of reperfusion injury / D. N. Granger, S. Homer-Vanniasinkam // White, R. A. Vascular Surgery: Basic Science and Clinical Correlations / R. A. White, L. H. Hollier. – 2nd ed. – Oxford : Blackwell Publishing; 2005. – P. 245–250.
17. Superoxide scavengers augment contractile but not energetic responses to hypoxia in rat diaphragm / V. P. Wright [et al.] // J. Appl. Physiol. – 2005 May. – Vol. 98, N 5. – P. 1753–1760.
18. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition pore: molecular nature and role as a target in cardioprotection / P. Bernardi, F. Di Lisa // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2015 Jan. – Vol. 78. – P. 100–106.
19. Biphasic modulation of the mitochondrial electron transport chain in myocardial ischemia and reperfusion / H. L. Lee [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. – 2012 Apr. –Vol. 302, N 7. – P. H1410–H1422.
20. Биленко, М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М. В. Биленко. – М. : Медицина, 1989. – 368 c.
21. Oxidative and nitrosative stress during pulmonary ischemia-reperfusion injury: from the lab to the OR / J. F. Gielis [et al.] // Ann. Trans. Med. – 2017 Mar. – Vol. 5, N 6. – P. 131.
22. Toll-like receptors: new players in myocardial ischemia/reperfusion injury / T. Ha [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. – 2011 Oct. – Vol. 15, N 7. – P. 1875–1893.
23. Granger, D. N. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept / D. N. Granger, P. R. Kvietys // Redox. Biology. – 2015 Dec. – Vol. 6. – P. 524–551.
24. Halestrap, A. P. A pore way to die: the role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotectio / A. P. Halestrap // Biochem. Soc. Trans. – 2010 Aug. – Vol. 38, N 4. – P. 841–860.
25. Mitochondrial oxidant stress triggers cell death in simulated ischemia-reperfusion / G. Loor [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 2011 Jul. – Vol. 1813, N 7. – P. 1382–1394.
26. Current Mechanistic Concepts in Ischemia and Reperfusion Injury / M. Y. Wu [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. – 2018. – Vol. 46, N 4. – P. 1650–1667.
27. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation / Y. S. Cho [et al.] // Cell. – 2009 Jun. – Vol. 137, N 6. – P. 1112–1123.
28. Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling: cytochrome c oxidase and cytochrome c in ischemia/reperfusion injury and inflammation / M. Hüttemann [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 2012 Apr. – Vol. 1817, N 4. – P. 598–609.
29. Molecular mechanisms of endothelial hyperpermeability: implications in inflammation / P. Kumar [et al.] // Expert Rev. Mol. Med. – 2009 Jun. – Vol. 11. – P. e19.
30. Cell biology of ischemia/reperfusion injury / T. Kalogeris [et al.] // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. – 2012. – Vol. 298. – P. 229–317.
31. Evaluation of iNOS-dependent and independent mechanisms of the microvascular permeability change induced by lipopolysaccharide / E. Fujii [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2000 May. – Vol. 130, N 1. – P. 90–94.
32. Moody, B. F. Emergent role of gasotransmitters in ischemia-reperfusion injury / B. F. Moody, J. W. Calvert // Med. Gas Res. – 2011 Apr. – Vol. 1, N 1. – P. 3.
33. Harrison, D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D. G. Harrison // J. Clin. Invest. – 1997 Nov. – Vol. 100, N 9. – P. 2153–2157.
34. Molecular mechanisms of endothelial NO synthase uncoupling / S. Luo [et al.] // Curr. Pharm. Des. – 2014. – Vol. 20, N 22. – P. 3548–3553.
35. Parish, J. M. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease / J. M. Parish, V. K. Somers // Mayo Clin. Proc. – 2004 Aug. – Vol. 79, N 8. – P. 1036–1046.
36. Intermittent hypoxia conditioning prevents endothelial dysfunction and improves nitric oxide storage in spontaneously hypertensive rats / E. B. Manukhina [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). – 2011 Jul. – Vol. 236, N 7. – P. 867–873.
37. iNOS Induces Vascular Endothelial Cell Migration and Apoptosis Via Autophagy in Ischemia/Reperfusion Injury / T. Zhu [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. – 2016. – Vol. 38, N 4. – P. 1575–1588.
38. Huribal, M. Role of Endothelin in Ischemia-Reperfusion Injury / M. Huribal, M. A. McMillen // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 1994 Jun. – Vol. 723. – P. 484–485.
39. Phillipson, M. The neutrophil in vascular inflammation / M. Phillipson, P. Kubes // Nat. Med. – 2011 Nov. – Vol. 17, N 11. – P. 1381–1390.
40. Granger, D. N. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease / D. N. Granger // Microcirculation. – 1999 Sep. – Vol. 6, N 3. – P. 167–178.
41. Springer, T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm / T. A. Springer // Cell. – 1994 Jan. – Vol. 76, N 2. – P. 301–314.
42. Activation of NF-kB and Expression of ICAM-1 in Ischemic-reperfused Canine Myocardium / B. Sun [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2001 Jan. – Vol. 33, N 1. – P. 109–119.
43. Carden, D. L. Pathophysiology of ischaemia-reperfusion injury / D. L. Carden, D. N. Granger // J. Pathol. – 2000 Feb. – Vol. 190, N 3. – P. 255–266.
44. Thromboinflammatory Functions of Platelets in Ischemia-Reperfusion Injury and Its Dysregulation in Diabetes / S. Maiocchi [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. – 2018 Mar. – Vol. 44, N 2. – P. 102–113.
45. Mohan Rao, L. V. Endothelial cell protein C receptor: a multiliganded and multifunctional receptor / L. V. Mohan Rao, C. T. Esmon, U. R. Pendurthi // Blood. – 2014 Sep. –Vol. 124, N 10. – P. 1553–1562.
46. Sieve, I. Regulation and function of endothelial glycocalyx layer in vascular diseases / I. Sieve, A. K. Münster-Kühnel, D. Hilfiker-Kleiner // Vascul. Pharmacol. – 2018 Jan. – Vol. 100. – P. 26–33.
47. Altered Endothelin-1 Levels in Acute Lower Limb Ischemia and Reperfusion / J. C. Tsui [et al.] // Angiology. – 2004 Sep-Oct. – Vol. 55, N 5. – P. 533–539.
48. Direct relationship between levels of TNFα expression and endothelial dysfunction in reperfusion injury / C. Zhang [et al.] // Basic Res. Cardiol. – 2010 Jul. – Vol. 105, N 4. – P. 453–464.
49. Lindsberg, P. J. Mast Cell as an Early Responder in Ischemic Brain Injury / P. J. Lindsberg, O. S. Mattila, D. Strbian // Non-Neuronal Mechanisms of Brain Damage and Repair After Stroke / ed.: J. Chen, J. Zhang, X. Hu. – Switzerland : Springer; 2016. – P. 255–272.
50. ADAMTS13 deficiency exacerbates VWF-dependent acute myocardial ischemia/reperfusion injury in mice / C. Gandhi [et al.] // Blood. – 2012 Dec. – Vol. 120, N 26. – P. 5224–5230.
Сведения об авторах:
Небылицин Ю.С. – к.м.н., доцент, заведующий отделением пластической хирургии и косметологии, Клиника Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета;
Лазуко С.С. – к.б.н., доцент, заведующая кафедрой нормальной физиологии, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет;
Кутько Е.А. – студент 6-го курса лечебного факультета, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210039, г. Витебск, пр. Победы, 20, Клиника Витебского государственного медицинского университета, отделение пластической хирургии и косметологии. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Небылицин Юрий Станиславович.
