DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2018.6.7
Шейбак В.М., Павлюковец А.Ю.
Биохимическая гетерогенность Т-лимфоцитов
Гродненский государственный медицинский университет, г. Гродно, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2018. – Том 17, №6. – С. 7-17.
Резюме.
После активации лимфоциты переходят в состояние высокой биохимической активности, преимущественно перепрограммируя продукцию АТФ с окислительного фосфорилирования на субстратное при интенсификации аэробного гликолиза. Повышенный метаболизм глюкозы в активированных Т-лимфоцитах требует координации множества программ транскрипции ферментов для одновременного увеличения скоростей гликолиза, глутаминолиза, синтеза липидов и холестерина, одновременно предотвращая окисление липидов и отток стеролов. Регуляция и переключение метаболических путей в Т-лимфоцитах связаны с процессами пролиферации и дифференцировки, которые контролируются транскрипционными и посттранскрипционными механизмами и определяют как метаболизм, так и функцию / дифференцировку Т-лимфоцитов. Кроме того, метаболический статус организма в целом (обеспеченность нутриентами, стресс) может влиять на метаболизм лимфоцитов, изменяя их функциональную активность. Изучение влияния метаболической регуляции, роли микроокружения, обеспеченности субстратами на функциональную активность Т-лимфоцитов способствует раскрытию новых подходов к терапии патологии иммунной системы.
Ключевые слова: Т-лимфоциты, метаболизм, аэробный гликолиз, регуляция метаболизма Т-лимфоцитов.
Литература
1. Glucose transporter 1 expression identifies a population of cycling CD4+ CD8+ human thymocytes with high CXCR4-induced chemotaxis / L. Swainson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005 Sep. – Vol. 102, N 36. – P. 12867–12872.
2. Warburg, O. Metabolism of leukocytes / O. Warburg, K. Gawehn, A. W. Geissler // Z. Naturforsch. B. – 1958 Aug. – Vol. 13B, N 8. – P. 515–516.
3. Fox, C. J. Fuel feeds function: energy metabolism and the T-cell response / C. J. Fox, P. S. Hammerman, C. B. Thompson // Nat. Rev. Immunol. – 2005 Nov. – Vol. 5, N 11. – P. 844–852.
4. In vitro evidence that cytokine receptor signals are required for differentiation of double positive thymocytes into functionally mature CD8+ T cells / Q. Yu [et al.] // J. Exp. Med. – 2003 Feb. – Vol. 197, N 4. – P. 475–487.
5. Activation of PI3K is indispensable for interleukin 7-mediated viability, proliferation, glucose use, and growth of T cell acute lymphoblastic leukemia cells / J. T. Barata [et al.] // J. Exp. Med. – 2004 Sep. – Vol. 200, N 5. – P. 659–669.
6. Jacobs, S. R. IL-7 is essential for homeostatic control of T cell metabolism in vivo / S. R. Jacobs, R. D. Michalek, J. C. Rathmell // J. Immunol. – 2010 Apr. – Vol. 184, N 7. – P. 3461–3469.
7. Cutting edge: Distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets / R. D. Michalek [et al.] // J. Immunol. – 2011 Mar. – Vol. 186, N 6. – P. 3299–3303.
8. Шейбак, В. М. Метаболическая активность лимфоцитов при введении биологически активных веществ и ксенобиотиков // В. М. Шейбак, А. Ю. Павлюковец // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2012. – № 4. – С. 37–43.
9. Vander Heiden, M. G. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation / M. G. Vander Heiden, L. C. Cantley, C. B. Thompson // Science. – 2009 May. – Vol. 324, N 5930. – P. 1029–1033.
10. Bental, M. Metabolic changes in activated T cells: an NMR study of human peripheral blood lymphocytes / M. Bental, C. Deutsch // Magn. Reson. Med. – 1993 Mar. – Vol. 29, N 3. – P. 317–326.
11. Macintyre, A. N. Activated lymphocytes as a metabolic model for carcinogenesis / A. N. Macintyre, J. C Rathmell // Cancer Metab. – 2013 Jan. – Vol. 1, N 1. – P. 5.
12. Michalek, R. D. The metabolic life and times of a T-cell / R. D. Michalek, J. C. Rathmell // Immunol. Rev. – 2010 Jul. – Vol. 236. – P. 190–202.
13. Jameson, S. C. Maintaining the norm: T-cell homeostasis / S. C. Jameson // Nat. Rev. Immunol. – 2002 Aug. – Vol. 2, N 8. – P. 547–556.
14. Glucose uptake is limiting in T cell activation and requires CD28-mediated Akt-dependent and independent pathways / S. R. Jacobs [et al.] // J. Immunol. – 2008 Apr. – Vol. 180, N 7. – P. 4476–4486.
15. Anergic T cells are metabolically anergic / Y. Zheng [et al.] // J. Immunol. – 2009 Nov. – Vol. 183, N 10. – P. 6095–6101.
16. A role for mammalian target of rapamycin in regulating T cell activation versus anergy / Y. Zheng [et al.] //J. Immunol. – 2007 Feb. – Vol. 178, N 4. – P. 2163–2170.
17. HIF1α-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells / L. Z. Shi [et al.] // J. Exp. Med. – 2011 Jul. – Vol. 208, N 7. – P. 1367–1376.
18. Infectious tolerance via the consumption of essential amino acids and mTOR signaling / S. P. Cobbold [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2009 Jul. – Vol. 106, N 29. – P. 12055–12060.
19. Characterization of the metabolic phenotype of rapamycin-treated CD8+ T cells with augmented ability to generate long-lasting memory cells / S. He [et al.] // PLoS ONE. – 2011 – Vol. 6, N 5. – P. e20107.
20. Mitochondrial respiratory capacity is a critical regulator of CD8+ T cell memory development / G. J. van der Windt [et al.] // Immunity. – 2012 Jan. – Vol. 36, N 1. – P. 68–78.
21. Gerriets, V. A. Metabolic pathways in T cell fate and function / V. A. Gerriets, J. C. Rathmell // Trends Immunol. – 2012 Apr. – Vol. 33, N 4. – P. 168–173.
22. Ciofani, M. Notch promotes survival of pre-T cells at the β-selection checkpoint by regulating cellular metabolism / M. Ciofani, J. C. Zuniga-Pflucker // Nat. Immunol. – 2005 Sep. – Vol. 6, N 9. – P. 881–888.
23. In the absence of extrinsic signals, nutrient utilization by lymphocytes is insufficient to maintain either cell size or viability / J. C. Rathmell [et al.] // Mol. Cell. – 2000 Sep. – Vol. 6, N 3. – P. 683–692.
24. Pearson, C. Exogenous amino acids are essential for interleukin-7 induced CD8 T cell growth / C. Pearson, A. Silva, B. Seddon // PLoS ONE. – 2012. – Vol. 7, N 4. – P. e33998.
25. IL-7 promotes Glut1 trafficking and glucose uptake via STAT5-mediated activation of Akt to support T cell survival / J. A. Wofford [et al.] // Blood. – 2008 Feb. – Vol. 111, N 4. – P. 2101–2111.
26. Dang, C. V. MYC-induced cancer cell energy metabolism and therapeutic opportunities / C. V. Dang, A. Le, P. Gao // Clin. Cancer Res. – 2009 Nov. – Vol. 15, N 21. – P. 6479–6483.
27. c-Myc suppression of miR-23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism / P. Gao [et al.] // Nature. – 2009 Apr. – Vol. 458, N 7239. – P. 762–765.
28. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation / R. Wang [et al.] // Immunity. – 2011 Dec. – Vol. 35, N 6. – P. 871–882.
29. Anaphase-promoting complex/cyclosome-Cdh1 coordinates glycolysis and glutaminolysis with transition to S phase in human T lymphocytes / S. L. Colombo [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2010 Nov. – Vol. 107, N 44. – P. 18868–18873.
30. LXR signaling couples sterol metabolism to proliferation in the acquired immune response / S. J. Bensinger [et al.] // Cell. – 2008 Jul. – Vol. 134, N 1. – P. 97–111.
31. Edinger, A. L. Controlling cell growth and survival through regulated nutrient transporter expression / A. L. Edinger // Biochem. J. – 2007 Aug. – Vol. 406, N 1. – P. 1–12.
32. Akt substrate TBC1D1 regulates GLUT1 expression through the mTOR pathway in 3T3-L1 adipocytes / Q. L. Zhou [et al.] // Biochem. J. – 2008 May. – Vol. 411, N 3. – P. 647–655.
33. Wieman, H. L. Cytokine stimulation promotes glucose uptake via phosphatideylinositol-3 kinase/Akt regulation of Glut1 activity and trafficking / H. L. Wieman, J. A. Wofford, J. C. Rathmell // Mol. Biol. Cell. – 2007 Apr. – Vol. 18, N 4. – P. 1437–1446.
34. An essential role for the Glut1 PDZ-binding motif in growth factor regulation of Glut1 degradation and trafficking / H. L. Wieman [et al.] // Biochem. J. – 2009 Mar. – Vol. 418, N 2. – P. 345–367.
35. Miyamoto, S. Akt mediates mitochondrial protection in cardiomyocytes through phosphorylation of mitochondrial hexokinase-II / S. Miyamoto, A. N. Murphy, J. H. Brown // Cell. Death Differ. – 2008 Mar. – Vol. 15, N 3. – P. 521–529.
36. John, S. Subcellular localization of hexokinases I and II directs the metabolic fate of glucose / S. John, J. N. Weiss, B. Ribalet // PLoS ONE. – 2011 Mar. – Vol. 6, N 3. – P. e17674.
37. Chi, H. Regulation and function of mTOR signalling in T cell fate decisions / H. Chi // Nat. Rev. Immunol. – 2012 Apr. – Vol. 12, N 5. – P. 325–338.
38. Requirement for ribosomal protein S6 kinase 1 to mediate glycolysis and apoptosis resistance induced by Pten deficiency / P. Tandon [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2011 Feb. – Vol. 108, N 6. – P. 2361–2365.
39. SREBP activity is regulated by mTORC1 and contributes to Akt-dependent cell growth / T. Porstmann [et al.] // Cell. Metab. – 2008 Sep. – Vol. 8, N 3. – P. 224–236.
40. Deberardinis, R. J. Phosphatidylinositol 3-kinase-dependent modulation of carnitine palmitoyltransferase 1A expression regulates lipid metabolism during hematopoietic cell growth / R. J. Deberardinis, J. J. Lum, C. B. Thompson // J. Biol. Chem. – 2006 Dec. – Vol. 281, N 49. – P. 37372–37380.
41. Powell, J. D. The mammalian target of rapamycin: linking T cell differentiation, function, and metabolism / J. D. Powell, G. M. Delgoffe // Immunity. – 2010 Sep. – Vol. 33, N 3. – P. 301–311.
42. Hardie, D. G. AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy / D. G. Hardie // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. – 2007 Oct. – Vol. 8, N 10. – P. 774–785.
43. Regulation of the energy sensor AMP-activated protein kinase by antigen receptor and Ca2+ in T lymphocytes / P. Tamas [et al.]. // J. Exp. Med. – 2006 Jul. – Vol. 203, N 7. – P. 1665–1670.
44. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase / D. E. Jenne [et al.] // Nat. Genet. – 1998 Jan. – Vol. 18, N 1. – P. 38–43.
45. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress / R. J. Shaw [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004 Mar. – Vol. 101, N 10. – P. 3329–3335.
46. The serine/threonine kinase LKB1 controls thymocyte survival through regulation of AMPK activation and Bcl-XL expression / Y. Cao [et al.] // Cell. Res. – 2010 Jan. – Vol. 20, N 1. – P. 99–108.
47. LKB1 is essential for the proliferation of T-cell progenitors and mature peripheral T cells / P. Tamás [et al.] // Eur. J. Immunol. – 2010 Jan. – Vol. 40, N 1. – P. 242–253.
48. The liver kinase B1 is a central regulator of T cell development, activation, and metabolism / N. J. MacIver [et al.] // J. Immunol. – 2011 Oct. – Vol. 187, N 8. – P. 4187–4198.
49. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks / S. Alers [et al.] // Mol. Cell. Biol. – 2012 Jan. – Vol. 32, N 1. – P. 2–11.
50. Macroautophagy regulates energy metabolism during effector T cell activation / V. M. Hubbard [et al.] // J. Immunol. – 2010 Dec. – Vol. 185, N 15. – P. 7349–7357.
Сведения об авторах:
Шейбак В.М. – д.м.н., профессор кафедры биологической химии, Гродненский государственный медицинский университет;
Павлюковец А.Ю. – к.б.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии им. С.И. Гельберга, Гродненский государственный медицинский университет.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 230009, г. Гродно, ул. Горького, 80, Гродненский государственный медицинский университет, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии им. С.И. Гельберга. Е-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Павлюковец Анастасия Юрьевна.
