DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2019.4.98
Климашевич В.Б.1, Казючиц О.А.1, Жебентяев А.И.2, Гудович В.В.1, Насенникова Е.Е.1
Технологические аспекты фармацевтической разработки лекарственного средства на основе ранолазина
1Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ», г. Минск, Республика Беларусь
2Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2019. – Том 18, №4. – С. 98-112.
Резюме.
Цель работы – на основании исследования закономерностей высвобождения ранолазина из матричных таблеток разработать генерическое лекарственное средство, выявить основные риски для качества целевого продукта на стадии разработки состава и технологии получения готовой лекарственной формы.
Материал и методы. Оценка эквивалентности в тесте сравнительной кинетики растворения in vitro таблеток исследуемых вариантов и таблеток оригинального препарата проведена в следующих фармакопейных средах растворения: 0,1 М раствор HCl с pH 1,2, ацетатный буфер с рН 4,5, фосфатный буфер с рН 6,8, 0,1 М раствор HCl (рН 1,2) со сменой через 2 часа на фосфатный буферный раствор (рН 6,8). В среде со сменой рН с 1,2 на 6,8 проведен двухфакторный дисперсионный анализ. Окончательная оптимизация состава лекарственного средства на основе ранолазина осуществлена в результате проведения полного факторного эксперимента 23.
Результаты. Исследовано высвобождение ранолазина из таблеток пролонгированного действия, полученных на основе комбинированной матричной системы из рН-независимого и рН-зависимого полимеров, в фармакопейных средах с рН 1,2, 4,5 и 6,8. В среде со сменой рН с 1,2 на 6,8 в результате проведения двухфакторного дисперсионного анализа выявлены факторы (тип рН-зависимого и рН-независимого полимера), значительно влияющие на высвобождение ранолазина в изучаемых временных точках. В качестве рН-независимых полимеров использованы: Methocel E10M Premium CR, Methocel К100M Premium CR; в качестве рН-зависимых полимеров использованы: Eudragit L 100-55, Kollicoat MAE 100P, Carbopol 974 P. Разработан состав гидрофильной матрицы, который обеспечивает эквивалентные профили растворения с оригинальным лекарственным средством в тесте сравнительной кинетики растворения in vitro во всех исследуемых средах. Оптимизирован состав нефункциональных эксципиентов с помощью полного факторного эксперимента 23.
Заключение. В ходе фармацевтической разработки состава и технологии получения выявлены следующие риски для качества генерического лекарственного средства на основе ранолазина: тип и марка рН-зависимого и рН-независимого полимера матрицы, количество нематрицеобразующих вспомогательных веществ в таблетке, тип оборудования и усилие прессования, а также геометрические характеристики таблетки.
Ключевые слова: ранолазин, пролонгированное действие, матричные таблетки, рН-зависимый полимер, рН-независимый полимер.
Литература
1. Дмитриева, И. С. Лекарственное средство ранолазин в терапии стабильной стенокардии / И. С. Дмитриева, Е. В. Кравченко // Кардиология в Беларуси. – 2017. – Т. 9, № 4. – С. 721–735.
2. Preparation and evaluation of osmotic tablets of ranolazine / N. Sahithi [et al.] // Int. J. Inn. Pharm. Sci. Res. – 2015. – Vol. 3, N 8. – P. 1125–1138.
3. Deepika, D. Formulation and evaluation of film coated ranolazine sustained release matrix tablets / D. Deepika // Int. J. Appl. Pharm. Sci. – 2015. – Vol. 2, N 5. – P. 38–53.
4. Shah, P. Optimization of formulation variables of ranolazine extended-release tablets by 32 full factorial design / P. Shah, N. Bhargavi, Z. Chandarana // Pharmagene. – 2013. – Vol. 1, N 2. – P. 1–9.
5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ранекса [Электронный ресурс] / М-во здравоохранения Республики Беларусь. – 2016. – Режим доступа: https://www.rceth.by/NDfiles/instr/9720_11_17_s.pdf. – Дата доступа: 18.08.2019.
6. Ранекса – официальная инструкция по применению [Электронный ресурс] / Medi.ru. Подробно о лекарствах : [сайт]. – 2015. – Режим доступа: https://medi.ru/instrukciya/raneksa_6858/. – Дата доступа: 18.08.2019.
7. Система качества и надлежащие практики в фармации : учеб. пособие / Ю. В. Подпружиников [и др.]; под общ. ред. В. П. Черных, Ю. В. Подпружникова. – Киев : CIК ГРУП УКРАИНА, 2017. – 652 с.
8. Ляпунов, Н. А. Современная методология фармацевтической разработки лекарственных препаратов / Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая // Фармацевт. отрасль. – 2013. – № 1. – С. 79–86.
9. ICH Harmonised tripartite guideline. Pharmaceutical development Q8 (R2) [Electronic resource] : international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. – 2009. – Mode of access: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf. – Date of access: 18.08.2019.
10. Гильдеева, Г. Н. Концепция Quality-by-design как ключевой элемент в обеспечении качества лекарственных препаратов / Г. Н. Гильдеева, А. В. Белостоцкий // Ремедиум. – 2017. – № 3. – С. 54–58.
11. Оценка закономерностей высвобождения ранолазина из рН-независимых полимерных матриц / В. Б. Климашевич [и др.] // Вестн. фармации. – 2018. – № 2. – С. 24–36.
12. Development of extended release matrix tablets of ranolazine containing polyacrylic and ethylcellulose polymers / J. Bidada [et al.] // Der Farm. Letter. – 2011. – Vol. 3, N 4. – P. 215–226.
13. Nollenberger, K. Poly(meth)acrylate-based coatings / K. Nollenberger, J. Albers // Int. J. Pharm. – 2013 Dec. – Vol. 457, N 2. – P. 461–469.
14. Technical information: Kollicoat MAE 100-55, Kollicoat MAE 100 P [Electronic resourse]. – 2016. – Mode of access: http://transchemcorp.com/wp-content/uploads/2017/09/Technical-Information_Kollicoat-MAE-100-P.pdf. – Date of access: 18.08.2019.
15. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ II) : в 2 т. / под общ. ред. А. А. Шерякова. – Молодечно : Победа, 2012. – Т. 1 : Общие методы контроля качества лекарственных средств. – 1220 c.
16. Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты [Электронный ресурс] : рук. для нац. регулятор. органов по обращению лекарств. средств / Союз проф. фармацевт. организаций. – 2-е изд. – 2011. – Режим доступа: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44576/9789241501453_rus.pdf;jsessionid=BE0D3A00B7052BA9AE18A3026E758EFC?sequence=8. – Дата доступа: 18.08.2019.
17. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза [Электронный ресурс] : решение № 85, 03.11.2016 г. / Совет Евразийской эконом. комис. – 2016. – Режим доступа: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411942/cncd_21112016_85. – Дата доступа: 30.10.2018.
18. Комментарии к Руководству Европейского союза по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии / под ред. С. Н. Быковского [и др.]. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва : Перо, 2016. – 496 с.
19. Анурова, М. Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М. Н. Анурова, Е. О. Бахрушина, Н. Б. Демина // Хим.-фармацевт. журн. – 2015. – Т. 49, № 9. – С. 39–46.
20. Планирование эксперимента в научных исследованиях : метод. указания к лаборатор. работам / М-во образования и науки Российской Федерации, Юж.-Рос. гос. политехн. ун-т им. М. И. Платова ; сост.: А. М. Ланкин, М. В. Ланкин, Д. В. Шайхутдинов. – Новочеркасск : ЮРГПУ им. М. И. Платова, 2015. – 42 с.
Сведения об авторах:
Климашевич В.Б. – ведущий технолог лаборатории технологии готовых лекарственных форм отдела научных исследований и разработок, Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ»;
Казючиц О.А. – к.б.н., заместитель директора по научной работе, Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ»;
Жебентяев А.И. – д.ф.н., профессор, заведующий кафедрой токсикологической и аналитической химии, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет.
Гудович В.В. – заместитель начальника лаборатории фармацевтических и фармакологических исследований, Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ»;
Насенникова Е.Е. – начальник лаборатории технологии готовых лекарственных форм, Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 223039, Минский район, агр.г. Хатежино, ул. Мира, 17а, кв. 61. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Климашевич Виктория Борисовна.
