DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.17
Е.И. Лебедева1, А.С. Бабенко2, А.Т. Щастный1
Потенциал точки перехода фиброза в цирроз как ключевого элемента в изучении роли сигнального пути Tweak/Fn14 при индуцированном фиброгенезе печени крыс
1Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь
2Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2022. – Том 21, №3. – С. 17-26.
Резюме.
Цель работы – получить максимально подробные данные о динамике уровня мРНК генов сигнального пути Tweak/Fn14 на морфологически подтвержденных стадиях фиброгенеза печени с использованием полуколичественной шкалы Ishak K.G.
Материал и методы. Фиброгенез печени у крыс Wistar индуцировали тиоацетамидом в дозе 200 мг/кг веса животного два раза в неделю в течение 17 недель. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени изучали уровень мРНК генов tweak, fn14 сигнального пути Tweak/Fn14. Для получения обзорных препаратов срезы печени окрашивали гематоксилином и эозином, а для выявления соединительной ткани – методом Маллори. Степень фиброза оценивали с использованием полуколичественной шкалы Ishak K.G.
Результаты. По истечении трех недель эксперимента (степень фиброза по шкале Ishak K.G. соответствовала F1) отметили рост мРНК гена fn14 в 5 раз (р=0,029) и падение мРНК гена tweak в 2 раза (p=0,001) по сравнению с контрольной точкой. На терминальных стадиях фиброгенеза (степень фиброза F4/F5, переход фиброза в цирроз) установили максимальный рост уровня мРНК гена fn14 в 8 раз (р=0,001), но при этом на стадии цирроза (F5-F6) наблюдали минимальный уровень мРНК гена tweak (падение в 20 раз, р=0,001) по сравнению с контрольной точкой.
Заключение. При морфологически верифицированной трансформации фиброза печени в цирроз (точка m4, 9 недель эксперимента) на фоне максимальной экспрессии мРНК гена fn14 установлена индукция экспрессии мРНК гена tweak. Подробное изучение точки перехода фиброза в цирроз требует дополнительного внимания и последующего изучения. Возможно, именно эта точка поможет раскрыть новые подробности о роли сигнального пути Tweak/Fn14 в процессе индуцированного химическими факторами фиброгенеза. В связи с этим требуются дополнительные исследования, направленные на получение еще более подробной информации с привязкой ассоциированных микроРНК, длинных не кодирующих РНК и пр. регуляторных элементов; эпигенетических и метагеномных параметров.
Ключевые слова: крысы Wistar, фиброгенез печени, сигнальный путь Tweak/Fn14, полуколичественная шкала
Ishak K.G., уровень мРНК, полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Источник финансирования: Работа выполнена в рамках проекта задания государственной программы научных исследований «Изучить роль экспрессии генов NOTCH- и TWEAK-сигнальных путей, участвующих в процессах пролиферации и дифференцировки клеток печени в норме и при ее токсическом поражении» (номер государственной регистрации 20190107).
Литература
1. The burden of liver cirrhosis and underlying etiologies: results from the global burden of disease study 2017 / M. Zhai [et al.] // Aging (Albany NY). 2021 Jan. Vol. 13, N 1. P. 279–300. doi: http://doi.org/10.18632/aging.104127
2. Burden of liver diseases in the world / S. K. Asrani [et al.] // J. Hepatol. 2019 Jan. Vol. 70, N 1. P. 151–171. doi: http://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.09.014
3. Cirrhotic portal hypertension: From pathophysiology to novel therapeutic / L. S. Gunarathne [et al.] // World J. Gastroenterol. 2020 Oct. Vol. 26, N 40. P. 6111–6140. doi: http://doi.org/10.3748/wjg.v26.i40.6111
4. George, J. Molecular mechanisms in the pathogenesis of N-nitrosodimethylamine induced hepatic fibrosis / J. George, M. Tsuchishima, M. Tsutsumi // Cell. Death Dis. 2019 Jan. Vol. 10, N 1. P. 18. doi: http://doi.org/10.1038/s41419-018-1272-8
5. Roehlen, N. Liver fibrosis: mechanistic concepts and therapeutic perspectives / N. Roehlen, E. Crouchet, T. F. Baumert // Cells. 2020 Apr. Vol. 9, N 4. P. 875. doi: http://doi.org/10.3390/cells9040875
6. Tadokoro, T. Diagnosis and Therapeutic Management of Liver Fibrosis by MicroRNA / T. Tadokoro, A. Morishita, T. Masaki // Int. J. Mol. Sci. 2021 Jul. Vol. 22, N 15. 8139. doi: http://doi.org/10.3390/ijms22158139
7. Zhang, Y. TWEAK/Fn14 axis is an important player in fibrosis / Y. Zhang, W. Zeng, Y. Xia // J. Cell. Physiol. 2021 May. Vol. 236, N 4. P. 3304–3316. doi: http://doi.org/10.1002/jcp.30089
8. Interaction of TWEAK with Fn14 leads to the progression of fibrotic liver disease by directly modulating hepatic stellate cell proliferation / A. Wilhelm [et al.] // J. Pathol. 2016 May. Vol. 239, N 1. P. 109–121. doi: http://doi.org/10.1002/path.4707
9. TWEAK and LTβ Signaling during Chronic Liver Disease / B. J. Dwyer [et al.] // Front Immunol. 2014 Feb. Vol. 5. P. 39. doi: http://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00039
10. Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis is a mitogen for liver progenitor cells / J. E. E. Tirnitz-Parker [et al.] // Hepatology. 2010 Jul. Vol. 52, N 1. P. 291–302. doi: http://doi.org/10.1002/hep.23663
11. Blanco-Colio, L. M. TWEAK/Fn14 Axis: A Promising Target for the Treatment of Cardiovascular Diseases / L. M. Blanco-Colio // Front Immunol. 2014 Jan. Vol. 5. P. 3. doi: http://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00003
12. Wang, X. Tumor Necrosis Factor Receptor Mediates Fibroblast Growth Factor-Inducible 14 Signaling / X. Wang, S. Xiao, Y. Xia // Cell. Physiol. Biochem. 2017 Sep. Vol. 43, N 2. P. 579–588. doi: http://doi.org/10.1159/000480530
13. Wajant, H. The TWEAK-Fn14 system as a potential drug target / H. Wajant // Br. J. Pharmacol. 013 Oct. Vol. 170, N 4. P. 748–764. doi: http://doi.org/10.1111/bph.12337
14. Evaluation of Computationally Designed Peptides against TWEAK, a Cytokine of the Tumour Necrosis Factor Ligand Family / M. Badia-Villanueva [et al.] // Int. J. Mol. Sci. 2021 Jan. Vol. 22, N 3. 1066. doi: http://doi.org/10.3390/ijms22031066
15. TWEAK/Fn14 signalling promotes cholangiocarcinoma niche formation and progression // B. J. Dwyer [et al.] / J. Hepatol. 2021 Apr. Vol. 74, N 4. P. 860–872. doi: http://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.018
16. Prognostic value of Ishak fibrosis stage: findings from the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial / J. E. Everhart [et al.] // Hepatology. 2010 Feb. Vol. 51, N 2. P. 585–594. doi: http://doi.org/10.1002/hep.23315
17. TWEAK-Fn14 Signaling Activates Myofibroblasts to Drive Progression of Fibrotic Kidney Disease / I. G. Gomez [et al.] // J Am Soc Nephrol. 2016 Dec. Vol. 27, N 12. P. 3639–3652. doi: http://doi.org/10.1681/ASN.2015111227
18. Регуляция пролиферации гепатоцитов после субтотальной резекции печени крыс / А. В. Ельчанинов [и др.] // Гены и клетки. 2018. Т. 13, № 4. С. 37–42. doi: http://doi.org/10.23868/201812045
19. A rat RNA-Seq transcriptomic BodyMap across 11 organs and 4 developmental stages / Y. Yu [et al.] // Nat. Commun. 2014. Vol. 5. – 3230. doi: http://doi.org/10.1038/ncomms4230
Сведения об авторах:
Е.И. Лебедева – к.б.н., доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, https://orcid.org/0000-0003-1309-4248
E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Лебедева Елена Ивановна;
А.С. Бабенко – к.х.н., доцент кафедры биоорганической химии, Белорусский государственный медицинский университет, https://orcid.org/0000-0002-5513-970X
А.Т. Щастный – д.м.н., профессор, ректор, зав. кафедрой госпитальной хирургии с курсом ФПК и ПК, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, https://orcid.org/0000-0003-2796-4240
