DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2025.2.81
И.Ю. Жерко, Д.А. Давыдов, Е.П. Шупилова, А.Ф. Могилянчик, А.С. Портянко
Экспрессия факторов иммуносупрессии TGFβ1 и IDO1 в меланоме хориоидеи
Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», г. Минск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2025. – Том 24, №2. – С. 81-91.
Резюме.
Цель – определить прогностическое значение экспрессии IDO1 и TGFβ1 в отношении течения меланомы хориоидеи.
Материал и методы. В ретроспективном исследовании произведена оценка экспрессии IDO1 и TGFβ1 образцах опухолевой ткани 64 пациентов с первичной меланомой хориоидеи, для которых энуклеация была первым методом лечения. Для оценки совместного влияния потенциальных факторов риска на выживаемость использовался регрессионный анализ.
Результаты. Медиана наблюдения составила 86 (95%ДИ 38 – 120) месяцев. Из исследуемой когорты большинство опухолей были TGFβ1-позитивными (79,6%) и IDO1-негативными (85,9%). Все IDO1-позитивные случаи были также TGFβ1-позитивными. В группе TGFβ1+ опухолей статистически значимо чаще присутствовали признаки неблагоприятного прогноза: наличие эпителиоидных клеток в опухоли, наличие сосудистых арок и петель, а также отсутствие ядерной экспрессии BAP. Кроме того, в случае экспрессии TGFβ1+ статистически значимо реже в составе опухолевого инфильтрата выявлялись СD3-позитивные клетки, а доля Foxp3-позитивных клеток, напротив, была выше. В группе IDO1+ отмечалось более раннее прогрессирование и смерть по сравнению с IDO1- опухолями. Пятилетняя скорректированная выживаемость в группе IDO1+ составила 44,4±16,6%, в группе IDO1- – 72,6±6,3% (р=0,048).
Заключение. Иммуносупрессивное микроокружение ассоциировано с неблагоприятным течением меланомы хориоидеи. При этом, вероятнее всего, повышенная экспрессия TGFβ1 сама по себе не способствует более агрессивному течению опухолевого процесса, а потенцирует активацию других механизмов иммунного подавления, специфичных для опухоли и не характерных для нормальных тканей. В частности, неблагоприятный эффект реализуется за счет гиперэкспрессии IDO1 в тканях меланомы хориоидеи.
Ключевые слова: меланомы хориоидеи, опухолевое микроокружение, прогноз, иммуносупрессивное опухолевое микроокружение.
Литература
1. Singh, A. D. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival / A. D. Singh, M. E. Turell, A. K. Topham // Ophthalmology. 2011 Sep. Vol. 118, № 9. P. 1881–1885. DOI: 10.1016/j.ophtha.2011.01.040
2. Kaliki, S. Uveal melanoma: estimating prognosis / S. Kaliki, C. L. Shields, J. A. Shields // Indian journal of ophthalmology. 2015 Feb. Vol. 63, № 2. P. 93–102. DOI: 10.4103/0301-4738.154367
3. Surgical management of liver metastases from uveal melanoma: 16 years’ experience at the Institut Curie / P. Mariani, S. Piperno-Neumann, V. Servois [et al.] // European journal of surgical oncology. 2009 Nov. Vol. 35, № 11. P. 1192–1197. DOI: 10.1016/j.ejso.2009.02.016
4. Uveal melanoma UK National guidelines / P. Nathan, V. Cohen, S. Coupland [et al.] // European journal of cancer. 2015 Nov. Vol. 51, № 16. P. 2404–2412. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.07.013
5. Woodman, S. E. Metastatic uveal melanoma: biology and emerging treatments / S. E. Woodman // Cancer journal. 2012 Mar-Apr. Vol. 18, № 2. P. 148–152. DOI: 10.1097/PPO.0b013e31824bd256
6. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies / A. P. Algazi, K. K. Tsai, A. N. Shoushtari [et al.] // Cancer. 2016 Nov. Vol. 122, № 21. P. 3344–3353. DOI: 10.1002/cncr.30258
7. Safety and efficacy of nivolumab in patients with rare melanoma subtypes who progressed on or after ipilimumab treatment: a single-arm, open-label, phase II study (CheckMate 172) / P. Nathan, P. A. Ascierto, J. Haanen [et al.] // European journal of cancer. 2019 Sep. Vol. 119. P. 168–178. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.07.010
8. Nivolumab plus ipilimumab for treatment-naïve metastatic uveal melanoma: an open-label, multicenter, phase II trial by the spanish multidisciplinary melanoma group (GEM-1402) / J. M. Piulats, E. Espinosa, L. de la Cruz Merino [et al.] // Journal of clinical oncology. 2021 Feb. Vol. 39, № 6. P. 586–598. DOI: 10.1200/JCO.20.00550
9. Nivolumab and ipilimumab in metastatic uveal melanoma: results from a single-arm phase II study / M. S. Pelster, S. K. Gruschkus, R. Bassett [et al.] // Journal of clinical oncology. 2021 Feb. Vol. 39, № 6. P. 599–607. DOI: 10.1200/JCO.20.00605
10. Niederkorn, J. Y. Immune escape mechanisms of intraocular tumors / J. Y. Niederkorn // Progress in retinal and eye research. 2009 Sep. Vol. 28, № 5. P. 329–347. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2009.06.002
11. Cheong, J. E. Targeting the IDO1/TDO2-KYN-AhR pathway for cancer immunotherapy - challenges and opportunities / J. E. Cheong, L. Sun // Trends in pharmacological sciences. 2018 Mar. Vol. 39, № 3. P. 307–325. DOI: 10.1016/j.tips.2017.11.007
12. Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways of pathogenic inflammation and immune escape in cancer / G. C. Prendergast, C. Smith, S. Thomas [et al.] // Cancer immunology and immunotherapy. 2014 Jul. Vol. 63, № 7. P. 721–735. DOI: 10.1007/s00262-014-1549-4
13. Chronic inflammation that facilitates tumor progression creates local immune suppression by inducing indoleamine 2,3 dioxygenase / A. J. Muller, M. D. Sharma, P. R. Chandler [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008 Nov. Vol. 105, № 44. P. 17073–17078. DOI: 10.1073/pnas.0806173105
14. Indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing mature human monocyte-derived dendritic cells expand potent autologous regulatory T cells / D. J. Chung, M. Rossi, E. Romano [et al.] // Blood. 2009 Jul. Vol. 114, № 3. P. 555–563. DOI: 10.1182/blood-2008-11-191197
15. IDO1 is an integral mediator of inflammatory neovascularization / A. Mondal, C. Smith, J. B. DuHadaway [et al.] // EBioMedicine. 2016 Dec. Vol. 14. P. 74–82. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.11.013
16. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4 / R. B. Holmgaard, D. Zamarin, D. H. Munn [et al.] // The Journal of experimental medicine. 2013 Jul. Vol. 210, № 7. P. 1389–1402. DOI: 10.1084/jem.20130066
17. Taylor, A. W. Ocular immunosuppressive microenvironment / A. W. Taylor // Chemical immunology and allergy. 2007. Vol. 92. P. 71–85. DOI: 10.1159/000099255
18. Wilbanks, G. A. Fluids from immune privileged sites endow macrophages with the capacity to induce antigen-specific immune deviation via a mechanism involving transforming growth factor-beta / G. A. Wilbanks, J. W. Streilein // European journal of immunology. 1992 Apr. Vol. 22, № 4. P. 1031–1036. DOI: 10.1002/eji.1830220423
19. B7+ iris pigment epithelium induce CD8+ T regulatory cells; both suppress CTLA-4+ T cells / S. Sugita, T. F. Ng, P. J. Lucas [et al.] // The Journal of immunology. 2006 Jan. Vol. 176, № 1. P. 118–127. DOI: 10.4049/jimmunol.176.1.118
20. Esser, P. TGF-beta in uvealmelanoma / P. Esser, S. Grisanti, K. Bartz-Schmidt // Microscopy research and technique. 2001 Feb. Vol. 52, № 4. P. 396–400. DOI: 10.1002/1097-0029(20010215)52:4<396::AID-JEMT1024>3.0.CO;2-V
21. Microcirculation patterns other than loops and networks in choroidal and ciliary body melanomas / R. Folberg, X. Chen, H. C. Boldt [et al.] // Ophthalmology. 2001 May. Vol. № 108, № 5. Р. 996–1001. DOI: 10.1016/s0161-6420(01)00541-3
22. Анализ взаимосвязи характеристик опухолевого иммунного инфильтрата и показателей выживаемости пациентов с меланомой хориоидеи / И. Ю. Жерко, О. В. Гуленко, К. Г. Рукша [и др.] // Евразийский онкологический журнал. 2023. Т. 11, № 1. С. 47–59. DOI: 10.34883/PI.2023.11.1.015
23. WHO classification of tumours of the eye / ed.: H. E. Grossniklaus, C. G. Eberhart, T. T. Kivela. 4th ed. Lyon : IARC, 2018.
24. IDO inhibits a tryptophan sufficiency signal that stimulates mTOR: A novel IDO effector pathway targeted by D-1-methyltryptophan / R. Metz, S. Rust, J. B. Duhadaway [et al.] // Oncoimmunology. 2012 Dec. Vol. 1, № 9. P. 1460–1468. DOI: 10.4161/onci.21716
25. Constitutive IDO1 expression in human tumors is driven by cyclooxygenase-2 and mediates intrinsic immune resistance / M. Hennequart, L. Pilotte, S. Cane [et al.] // Cancer immunology research. 2017 Aug. Vol. 5, № 8. P. 695–709. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0400
26. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a signaling protein in long-term tolerance by dendritic cells / M. T. Pallotta, C. Orabona, C. Volpi [et al.] // Nature immunology. 2011 Jul. Vol. 12, № 9. P. 870–878. DOI: 10.1038/ni.2077
27. Clinicopathological significance of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 expression in colorectal cancer / L. Ferdinande, C. Decaestecker, L. Verset [et al.] // British journal of cancer. 2012 Jan. Vol. 106, № 1. P. 141–147. DOI: 10.1038/bjc.2011.513
28. The role of indoleamine-2,3-dioxygenase in cancer development, diagnostics, and therapy / L. Hornyak, N. Dobos, G. Koncz [et al.] // Frontiers in immunology. 2018 Jan. Vol. 9. P. 151. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00151
29. The amino acid sensor GCN2 inhibits inflammatory responses to apoptotic cells promoting tolerance and suppressing systemic autoimmunity / B. Ravishankar, H. Liu, R. Shinde [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2015 Aug. Vol. 112, № 34. P. 10774–10779. DOI: 10.1073/pnas.1504276112
30. The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor zeta-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells / F. Fallarino, U. Grohmann, S. You [et al.] // The Journal of immunology. 2006 Jun. Vol. 176, № 11. P. 6752–6761. DOI: 10.4049/jimmunol.176.11.6752
31. Discovery of IDO1 Inhibitors: From Bench to Bedside / G. C. Prendergast, W. P. Malachowski, J. B. DuHadaway, A. J. Muller // Cancer research. 2017 Dec. Vol. 77, № 24. P. 6795–6811. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2285
32. miR-153 suppresses IDO1 expression and enhances CAR T cell immunotherapy / Q. Huang, J. Xia, L. Wang [et al.] // Journal of hematology and oncology. 2018 Apr. Vol. 11, № 1. P. 58. DOI: 10.1186/s13045-018-0600-x
33. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4 / R. B. Holmgaard, D. Zamarin, D. H. Munn, J. D. Wolchok // The Journal of experimental medicine. 2013 Jul. Vol. 210, № 7. P. 1389–1402. DOI: 10.1084/jem.20130066
34. Use of PD-1 targeting, macrophage infiltration, and IDO pathway activation in sarcomas: a phase 2 clinical trial / M. Toulmonde, N. Penel, J. Adam [et al.] // JAMA oncology. 2018 Jan. Vol. 4, № 1. P. 93–97. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.1617
35. Antigen-specific antitumor responses induced by OX40 agonist are enhanced by the IDO inhibitor indoximod / Z. Berrong, M. Mkrtichyan, S. Ahmad [et al.] // Cancer immunology research. 2018 Feb. Vol. 6, № 2. P. 201–208. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0223
36. The IDO1 selective inhibitor epacadostat enhances dendritic cell immunogenicity and lytic ability of tumor antigen-specific T cells / C. Jochems, M. Fantini, R. I. Fernando [et al.] // Oncotarget. 2016 Jun. Vol. 7, № 25. P. 37762–37772. DOI: 10.18632/oncotarget.9326
37. A randomised, open-label, phase 2 study of the IDO1 inhibitor epacadostat (INCB024360) versus tamoxifen as therapy for biochemically recurrent (CA-125 relapse)-only epithelial ovarian cancer, primary peritoneal carcinoma, or fallopian tube cancer / R. Kristeleit, I. Davidenko, V. Shirinkin [et al.] // Gynecologic oncology. 2017 Sep. Vol. 146, № 3. P. 484–490. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.07.005
38. INCB24360 (Epacadostat), a highly potent and selective indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor for immunooncology / E. W. Yue, R. Sparks, P. Polam [et al.] // ACS medicinal chemistry letters. 2017 Mar. Vol. 8, № 5. P. 486–491. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00391
Поступила 14.10.2024 г.
Принята в печать 14.04.2025 г.
Сведения об авторах:
Жерко Ирина Юрьевна – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории морфологии, молекулярной и клеточной биологии с группой экспериментальной медицины, ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», https://orcid.org/0000-0002-5134-3666, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.;
Д.А. Давыдов – к.м.н., зав. лабораторией морфологии, молекулярной и клеточной биологии с группой экспериментальной медицины, ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»;
Е.П. Шупилова – научный сотрудник лаборатории морфологии, молекулярной и клеточной биологии с группой экспериментальной медицины, ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»;
А.Ф. Могилянчик – младший научный сотрудник лаборатории морфологии, молекулярной и клеточной биологии с группой экспериментальной медицины, ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»
А.С. Портянко – д.м.н., зав. Республиканской молекулярно-генетической лабораторией канцерогенеза, ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова».
