DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2025.5.17
Е.С. Луцкович, А.Н. Мелешко, Д.В. Луцкович
CAR-T клеточная терапия – перспективный метод лечения системной красной волчанки (обзор литературы)
Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии», д. Боровляны, Минская область, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2025. – Том 24, №5. – С. 17-29.
Резюме.
Системная красная волчанка (СКВ) – сложное аутоиммунное заболевание, характеризующееся продукцией аутореактивных В- и Т-клеток, а также цитокинов, что приводит к хроническому воспалению, поражающему многие органы. Кожные и суставные клинические симптомы СКВ являются типичным проявлением. Также у пациентов наблюдается тяжелый волчаночный нефрит, аутоиммунная цитопения, поражение сердца, легких или центральной нервной системы, что может привести к опасным для жизни осложнениям и смерти. На сегодняшней день общая десятилетняя выживаемость пациентов с СКВ составляет от 83% до 93%, 15-летняя снижается до 76–80%. Терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR-T), в настоящее время обычно применяемая для лечения злокачественных новообразований В-клеток, стала новаторским подходом к лечению тяжелых аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки (СКВ). Традиционные методы лечения СКВ часто имеют серьёзные побочные эффекты и ограниченную эффективность, что обусловливает необходимость поиска новых терапевтических стратегий. Иммунологическое обоснование таргетной терапии антителами при аутоиммунных заболеваниях хорошо известно и демонстрирует успех в течение нескольких лет. Однако этот подход часто оказывается неэффективным при лечении СКВ. Последние данные об использовании CAR-T при СКВ показали многообещающие результаты, выраженные в долгосрочной ремиссии. В этой статье представлен обзор CAR-T терапии используемой для СКВ, включая перечень клинических испытаний и характеристику мишеней, пригодных для таргетирования CAR-T клетками. Мы также обобщаем клинические данные о безопасности и эффективности CAR-T-клеток, специфичных к CD19 и антигену созревания В-клеток (BCMA), при воздействии на В-клетки при системной красной волчанке.
Ключевые слова: CAR-T терапия, системная красная волчанка, CD19, ВСМА, аутоиммунные заболевания.
Литература
1. Current cell therapies for systemic lupus erythematosus / L. T. M. Dao, T. T. Vu, Q. T. Nguyen [et al.] // Stem cells translational medicine. 2024 Sep. Vol. 13, № 9. P. 859–872. DOI: 10.1093/stcltm/szae044
2. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus / A. Fanouriakis, M. Kostopoulou, A. Alunno [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. 2019 Jun. Vol. 78, № 6. P. 736–745. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215089
3. Abdalhadi, H. M. CAR-T-Cell Therapy for Systemic Lupus Erythematosus: A Comprehensive Overview / H. M. Abdalhadi, W. W. Chatham, F. K. Alduraibi // International journal of molecular sciences. 2024 Sep. Vol. 25, № 19. Art. 10511. DOI: 10.3390/ijms251910511
4. Davidson, A. What is damaging the kidney in lupus nephritis? / A. Davidson // Nature reviews. Rheumatology. 2016 Mar;12(3):143–153. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.159
5. All-Cause and Cause-Specific Mortality Trends of End-Stage Renal Disease Due to Lupus Nephritis From 1995 to 2014 / A. Jorge, Z. S. Wallace, Y. Zhang [et al.] // Arthritis and rheumatology. 2019 Mar. Vol. 71, № 3. P. 403–410. DOI: 10.1002/art.40729
6. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus over the last decade: Data from a large population-based study / M. Zen, L. Salmaso, C. B. Amidei [et al.] // European journal of internal medicine. 2023 Jun. Vol. 112. P. 45–51. DOI: 10.1016/j.ejim.2023.02.004
7. Tanaka, Y. State-of-the-art treatment of systemic lupus erythematosus / Y. Tanaka // International journal of rheumatic diseases. 2020 Apr. Vol. 23, № 4. P. 465–471. DOI: 10.1111/1756-185X.13817
8. Canny, S. P. B Cells in Systemic Lupus Erythematosus: From Disease Mechanisms to Targeted Therapies / S. P. Canny, S. W. Jackson // Rheumatic diseases clinics of North America. 2021 Aug. Vol. 47, № 3. P. 395–413. DOI: 10.1016/j.rdc.2021.04.006
9. Autologous marrow stem cell transplantation for severe systemic lupus erythematosus of long duration / A. M. Marmont, M. T. van Lint, F. Gualandi, A. Bacigalupo // Lupus. 1997. Vol. 6, № 6. P. 545–548. DOI: 10.1177/096120339700600613
10. CAR T-cell therapy for systemic lupus erythematosus: current status and future perspectives / J. Zhou, B. Lei, F. Shi [et al.] // Frontiers in immunology. 2024 Dec. Vol. 15. Art. 1476859. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1476859
11. Alexander, T. Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) / T. Alexander, R. Greco // Bone marrow transplantation. 2022 Jul. Vol. 57, № 7. P. 1055–1062. DOI: 10.1038/s41409-022-01702-w
12. CAR T Cell Immunotherapy for Human Cancer / C. H. June, R. S. O’Connor, O. U. Kawalekar [et al.] // Science. 2018 Mar. Vol. 359, № 6382. P. 1361–1365. DOI: 10.1126/science.aar6711
13. CAR-T design: Elements and their synergistic function / J. Jayaraman, M. P. Mellody, A. J. Hou [et al.] // EBioMedicine. 2020 Aug. Vol. 58. Art. 102931. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102931
14. Chimeric Antigen Receptor T-Cells: An Overview of Concepts, Applications, Limitations, and Proposed Solutions / A. Alnefaie, S. Albogami, Y. Asiri [et al.] // Frontiers in bioengineering and biotechnology. 2022 June. Vol. 10. Art. 797440. DOI: 10.3389/fbioe.2022.797440
15. Arbabi-Ghahroudi, M. Camelid Single-Domain Antibodies: Promises and Challenges as Lifesaving Treatments / M. Arbabi-Ghahroudi // International journal of molecular sciences. 2022 Apr. Vol. 23, № 9. Art. 5009. DOI: 10.3390/ijms23095009
16. Recent Advances on Affibody- and DARPin-Conjugated Nanomaterials in Cancer Therapy / F. Gabriele, M. Palerma, R. Ippoliti [et al.] // International journal of molecular sciences. 2023. Vol. 24, № 10. Art. 8680. DOI: 10.3390/ijms24108680
17. Turtle, C. J. CD19-Targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy for B-cell malignancies / C. J. Turtle, S. R. Riddell, D. G. Maloney // Clinical pharmacology and therapeutics. 2016 Sep. Vol. 100, № 3. P. 252–258. DOI: 10.1002/cpt.392
18. Incorporation of a hinge domain improves the expansion of chimeric antigen receptor T cells / L. Qin, Y. Lai, R. Zhao [et al.] // Journal of hematology and oncology. 2017 Mar. Vol. 10, № 1. P. 68. DOI: 10.1186/s13045-017-0437-8
19. Hinge and Transmembrane Domains of Chimeric Antigen Receptor Regulate Receptor Expression and Signaling Threshold / K. Fujiwara, A. Tsunei, H. Kusabuka [et al.] // Cells. 2020 May. Vol. 9, № 5. P. 1182. DOI: 10.3390/cells9051182
20. The Nonsignaling Extracellular Spacer Domain of Chimeric Antigen Receptors Is Decisive for In Vivo Antitumor Activity / M. Hudecek, D. Sommermeyer, P. L. Kosasih [et al.] // Cancer immunology research. 2015 Feb. Vol. 3, № 2. P. 125–135. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127
21. Hombach, A. Adoptive immunotherapy with genetically engineered T cells: Modification of the IgG1 Fc spacer domain in the extracellular moiety of chimeric antigen receptors avoids off-target activation and unintended initiation of an innate immune response / A. Hombach, A. A. Hombach, H. Abken // Gene therapy. 2010 Oct. Vol. 17, № 10. P. 1206–1213. DOI: 10.1038/gt.2010.91
22. The CD28-Transmembrane Domain Mediates Chimeric Antigen Receptor Heterodimerization With CD28 / Y. D. Muller, D. P. Nguyen, L. M. R. Ferreira [et al.] // Frontiers in immunology. 2021 Mar. Vol. 12. Art. 639818. DOI: 10.3389/fimmu.2021.639818
23. Bezbradica, J. S. Role of ITAM signaling module in signal integration / J. S. Bezbradica, R. Medzhitov // Current opinion in immunology. 2012 Feb. Vol. 24, № 1. P. 58–66. DOI: 10.1016/j.coi.2011.12.010
24. Current updates on generations, approvals, and clinical trials of CAR T-cell therapy / T. A. Dejenie, M. Tiruneh G/Medhin, G. D. Terefe [et al.] // Human vaccines and immunotherapeutics. 2022 Nov. Vol. 18, № 6. Art. 2114254. DOI: 10.1080/21645515.2022.2114254
25. Lutskovich, D. State of the art and perspectives of chimeric antigen receptor T cells cell therapy for neuroblastoma / D. Lutskovich, A. Meleshko, M. Katsin // Cytotherapy. 2024 Oct. Vol. 26, № 10. P. 1122–1131. DOI: 10.1016/j.jcyt.2024.05.011
26. CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor–modified T cells in lymphoma patients / B. Savoldo, C. A. Ramos, E. Liu [et al.] // The journal of clinical investigation. 2011 May. Vol. 121, № 5. P. 1822–1826. DOI: 10.1172/JCI46110
27. Gandhi, M. Optimizing tumor-targeting chimeric antigen receptor T cells in B-cell lymphoma patients / M. Gandhi, K. Jones // Immunotherapy. 2011 Dec. Vol. 3, № 12. P. 1441–1443. DOI: 10.2217/imt.11.135
28. An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome / M. C. Ramello, I. Benzaïd, B. M. Kuenzi [et al.] // Science signaling. 2019 Feb. Vol. 12, № 568. Art. eaap9777. DOI: 10.1126/scisignal.aap9777
29. Transgenic Expression of IL15 Improves Antiglioma Activity of IL13Rα2-CAR T Cells but Results in Antigen Loss Variants / G. Krenciute, B. L. Prinzing, Z. Yi [et al.] // Cancer immunology research. 2017 Jul. Vol. 5, № 7. P. 571–581. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0376
30. Chmielewski, M. TRUCKs: The fourth generation of CARs / M. Chmielewski, H. Abken // Expert opinion on biological therapy. 2015. Vol. 15, № 8. P. 1145–1154. DOI: 10.1517/14712598.2015.1046430
31. A novel chimeric antigen receptor containing a JAK-STAT signaling domain mediates superior antitumor effects / Y. Kagoya, S. Tanaka, T. Guo [et al.] // Nature medicine. 2018. Vol. 24, № 3. P. 352–359.
32. Functional Improvement of Chimeric Antigen Receptor Through Intrinsic Interleukin-15Rα Signaling / S. Nair, J. B. Wang, S. T. Tsao [et al.] // Current gene therapy. 2019. Vol. 19, № 1. P. 40–53. DOI: 10.2174/1566523218666181116093857
33. Universal CARs, universal T cells, and universal CAR T cells / J. Zhao, Q. Lin, Y. Song, D. Liu // Journal of hematology and oncology. 2018 Nov. Vol. 11, № 1. P. 132. DOI: 10.1186/s13045-018-0677-2
34. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias / R. J. Brentjens, I. Rivière, J. H. Park [et al.] // Blood. 2011 Nov. Vol. 118, № 18. P. 4817–4828. DOI: 10.1182/blood-2011-04-348540
35. CTL019 (Tisagenlecleucel): CAR-T therapy for relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia / S. Vairy, J. L. Garcia, P. Teira, H. Bittencourt // Drug design, development and therapy. 2018 Nov. Vol. 12. P. 3885–3898. DOI: 10.2147/DDDT.S138765
36. A Review of Clinical Outcomes of CAR T-Cell Therapies for B-Acute Lymphoblastic Leukemia / M. Martino, C. Alati, F. A. Canale [et al.] // International journal of molecular sciences. 2021 Feb. Vol. 22, № 4. Art. 2150. DOI: 10.3390/ijms22042150
37. Hopfinger, G. CAR-T Cell Therapy in Diffuse Large B Cell Lymphoma: Hype and Hope / G. Hopfinger, U. Jäger, N. Worel // HemaSphere. 2019 Mar. Vol. 3, № 2. P. e185. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000185
38. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study / J. S. Abramson, M. L. Palomba, L. I. Gordon [et al.] // Lancet. 2020 Sep. Vol. 396, Art. 10254. P. 839–852. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0
39. Development of CAR T Cell Therapy in Children-A Comprehensive Overview / M. Boettcher, A. Joechner, Z. Li [et al.] // Journal of clinical medicine. 2022 Apr. Vol. 11, № 8. Art. 2158. DOI: 10.3390/jcm11082158
40. IdecabtageneVicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma / N. C. Munshi, L. D. Anderson, N. Shah [et al.] // The New England journal of medicine. 2021 Feb. Vol. 384, № 8. P. 705–716. DOI: 10.1056/NEJMoa2024850
41. Ciltacabtagene autoleucel: The second anti-BCMA CAR T-cell therapeutic armamentarium of relapsed or refractory multiple myeloma / C. E. Abebe, M. Y. Shiferaw, F. T. Admasu, T. A. Dejenie // Frontiers in immunology. 2022 Sep. Vol. 13. Art. 991092. DOI: 10.3389/fimmu.2022.991092
42. Kambayana, G. Autologous CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR)T-Cells as the Future of Systemic Lupus Erythematosus Treatment / G. Kambayana, S. S. Rini // Current rheumatology reviews. 2023 Jun. Vol. 19, № 3. P. 260–269. DOI: 10.2174/1573397119666230214103044
43. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus / D. Mougiakakos, G. Kronke, S. Volkl [et al.] // The New England journal of medicine. 2021 Aug. Vol. 385, № 6. P. 567–569. DOI: 10.1056/NEJMc2107725
44. Current treatment of systemic lupus erythematosus: a clinician’s perspective / P. B. Katarzyna, S. Wiktor, D. Ewa, L. Piotr // Rheumatology international. 2023 Aug. Vol. 43, № 8. P. 1395–1407. DOI: 10.1007/s00296-023-05306-5
45. Cell-based therapies for systemic lupus erythematosus / J. Liao, C. Chang, H. Wu, Q. Lu // Autoimmunity reviews. 2015 Jan. Vol. 14, № 1. P. 43–48. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.10.001
46. Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus / X. Jin, Q. Xu, C. Pu [et al.] // Cellular and molecular immunology. 2021 Aug. Vol. 18, № 8. P. 1896–1903. DOI: 10.1038/s41423-020-0472-1
47. CD19 chimeric antigen receptor T cell treatment: unraveling the role of B cells in systemic lupus erythematosus / J. Taubmann, F. Müller, M. Y. Mutlu [et al.] // Arthritis and rheumatology. 2024 Apr. Vol. 76, № 4. P. 497–504. DOI: 10.1002/art.42784
48. Mei, H. E. Rationale of anti-CD19 immunotherapy: an option to target autoreactive plasma cells in autoimmunity / H. E. Mei, S. Schmidt, T. Dörner // Arthritis research and therapy. 2012. Vol. 14, suppl 5. P. S1. DOI: 10.1186/ar3909
49. Labanieh, L. CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation / L. Labanieh, C. L. Mackall // Nature. 2023 Feb. Vol. 614, № 7949. P. 635–648. DOI: 10.1038/s41586-023-05707-3
50. Cappell, K. M. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far / K. M. Cappell, J. N. Kochenderfer // Nature reviews. Clinical oncology. 2023 Jun. Vol. 20, № 6. P. 359–371. DOI: 10.1038/s41571-023-00754-1
51. Tanaka, Y. State-of-the-art treatment of systemic lupus erythematosus / Y. Tanaka // International journal of rheumatic diseases. 2020 Apr. Vol. 23, № 4. P. 465–471. DOI: 10.1111/1756-185X.1381.
52. CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies / H. Qin, Z. Dong, X. Wang [et al.] // Science translational medicine. 2019 Sep. Vol. 11, № 511. Art. eaaw9414. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw9414
53. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Therapy: The Old and the New / F. Basta, F. Fasola, K. Triantafyllias, A. Schwarting // Rheumatology and therapy. 2020 Sep. Vol. 7, № 3. P. 433–446. DOI: 10.1007/s40744-020-00212-9
54. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma / R. O. Carpenter, M. O. Evbuomwan, S. Pittaluga [et al.] // Clinical cancer research. 2013 Apr. Vol. 19, № 8. P. 2048–2060. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2422
55. Analysis of the receptor BCMA as a biomarker in systemic lupus erythematosus patients / D. C. Salazar-Camarena, C. A. Palafox-Sánchez, A. Cruz [et al.] // Scientific Reports. 2020 Apr. Vol. 10, № 1. Art. 6236. DOI: 10.1038/s41598-020-63390-0
56. Anti-BCMA/CD19 CAR T cells with early immunomodulatory maintenance for multiple myeloma responding to initial or later-line therapy / A. L. Garfall, A. D. Cohen, S. P. Susanibar-Adaniya [et al.] // Blood cancer discovery. 2023 Mar. Vol. 4, № 2. P. 118–133. DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0074
57. Treatment of systemic lupus erythematosus using BCMA-CD19 compound CAR / W. Zhang, J. Feng, A. Cinquina [et al.] // Stem cell reviews and reports. 2021 Dec. Vol. 17, № 6. P. 2120–2123. DOI: 10.1007/s12015-021-10251-6
Поступила 01.08.2025 г.
Принята в печать 21.10.2025 г.
Сведения об авторах:
Луцкович Екатерина Сергеевна – младший научный сотрудник лаборатории генетических биотехнологий, РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, https://orcid.org/0009-0000-1820-6806, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.;
А.Н. Мелешко – к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории генетических биотехнологий, РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, https://orcid.org/0000-0001-6964-3635
Д.В. Луцкович – научный сотрудник лаборатории генетических биотехнологий, РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, https://orcid.org/0000-0002-3998-8023
