DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2026.2.9
А.О. Михнюк1, Н.С. Голяк2
Комбинированные препараты в современной кардиологии: анализ ассортимента и результатов стрессовых испытаний стабильности
1Унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», г. Минск, Республика Беларусь
2Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет», г. Минск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2026. – Том 25, №2. – С. 9-21.
Резюме.
В статье проведён анализ ассортимента комбинированных лекарственных препаратов, применяемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, зарегистрированных в Республике Беларусь. На основе литературных данных рассмотрены особенности деградации активных фармацевтических субстанций (АФС) в составе наиболее распространённых комбинаций (гидрохлоротиазид, кандесартан, телмисартан, валсартан, лозартан, амлодипин, периндоприл и др.). Установлено, что стабильность препаратов зависит от условий хранения и характера стрессового воздействия: кислотного, щелочного, окислительного гидролиза, термического и фотолитического факторов. Выявлены типичные продукты распада и различия в устойчивости компонентов, определяющие качество и срок годности лекарственных препаратов. Рассмотрены факторы, влияющие на образование примесей, включая технологические особенности синтеза, взаимодействия между действующими веществами и вспомогательными компонентами. Подчёркнута важность контроля качества на всех этапах производства и хранения, а также необходимость идентификации и квалификации родственных и деградационных примесей. Полученные результаты имеют прикладное значение для разработки более устойчивых и безопасных комбинированных лекарственных форм, что способствует повышению эффективности и безопасности кардиологической терапии.
Ключевые слова: комбинированные лекарственные препараты, сердечно-сосудистые заболевания, анализ ассортимента, стабильность, деградация, гидрохлоротиазид.
Литература
1. Frantz, S. The trouble with making combination drugs / S. Frantz // Nature reviews drug discovery. 2006 Nov. Vol. 5, № 11. P. 881–882. DOI: 10.1038/nrd2188
2. Государственный реестр лекарственных средств Республики Беларусь / УП Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. URL: https://www.rceth.by/Refbank (дата обращения: 17.03.2026).
3. Phechkrajang, C. Forced Degradation Studies of Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Using a Validated Stability-Indicating HPLC-UV Method / C. Phechkrajang, T. N. Q. Phan, L. Suntornsuk // Pharmaceutical chemistry journal. 2017 Sep. Vol. 51, № 5. P. 416–424.
4. Stability-Indicating Liquid Chromatographic Methods with Photodiode Array Detection and Light Scattering Detection for Simultaneous Determination of Candesartan and Hydrochlorothiazide / M. de Diego, R. Godoy, S. Mennickent [et al.] // Journal of chromatographic science. 2018 Feb. Vol. 56, № 2. P. 99–107. DOI: 10.1093/chromsci/bmx068
5. Palakurthi, A. K. QbD based development of HPLC method for simultaneous quantification of Telmisartan and Hydrochlorothiazide impurities in tablets dosage form / A. K. Palakurthi, T. Dongala, L. N. R. Katakam // Practical laboratory medicine. 2020 Jun. Vol. 21. Art. e00169. DOI: 10.1016/j.plabm.2020.e00169
6. Shakya, A. K. Development and Validation of a Stability-Indicating Liquid Chromatographic Method for Determination of Valsartan and Hydrochlorthiazide Using Quality by Design / A. K. Shakya // Oriental journal of chemistry. 2016. Vol. 32, № 2. P. 777–788. DOI: 10.13005/ojc/320203
7. Stability Indicating RP-HPLC Method for Quantification of Impurities in Valsartan and Hydrochlorothiazide FDC Tablet Dosage Form / H. K. R. Ganthi, R. Reddy, Y. J. Park [et al.] // American journal of analytical chemistry. 2016 Nov. Vol. 7, № 11. P. 816–839. DOI: 10.4236/ajac.2016.711072
8. Diode array detection for stability assessment and evaluation of degradation kinetics of newly introduced sacubitril in its supramolecular complex (LCZ696) with valsartan / M. A. A. Ragab, M. A. Korany, S. M. Galal, A. R. Ahmed // Journal of liquid chromatography & related technologies. 2018. Vol. 41, № 1. P. 33–42. DOI: 10.1080/10826076.2017.1415213
9. Stability study of losartan/hydrochlorothiazide tablets / M. Lusinaa, T. Cindrić, J. Tomaić [et al.] // International journal of pharmaceutics. 2005 Mar. Vol. 291, № 1/2. P. 127–137. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2004.07.050
10. RP-HPLC Stability-indicating Method for Estimation of Irbesartan and Hydrochlorothiazide in Bulk and Pharmaceutical Dosage Form / A. A. Tamer, G. M. Gehad, A. A. Ali, E. T. H. Fakiha // Chinese journal of analytical chemistry. 2016 Jan. Vol. 44, № 1. P. e1601–e1608. DOI: 10.1016/S1872-2040(16)60899-X
11. Srinivasu, T. Development of a New Validated Stability Indicating RP-HPLC Method for the Determination of Irbesartan and Hydrochlorothiazide / T. Srinivasu // Asian journal of pharmaceutics. 2018. Vol. 12, № 1. P. 333–339. DOI: 10.22377/ajp.v12i01.2081
12. Patel, U. M. Development and validation of RP-HPLC method for determination of hydrochlorothiazide, Olmesartan medoxomil and their related substances in combined tablet dosage form / U. M. Patel, A. B. Chokshi, P. R. Desai // International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 2014. Vol. 6, № 9. P. 318–323.
13. Method Development and Validation for the Determination of Potential Impurities Present in Olmesartan Medoxomil and Hydrochlorothiazide in Fixed Dose Combination Drug Product by Using Reverse Phase – Ultra-Performance Liquid Chromatography Coupled with Diode-Array Detector / R. Srikanth Reddy, R. M. Krishna, N. A. Vekaria [et al.] // Journal of liquid chromatography & related technologies. 2015 May. Vol. 38, № 13. P. 1343–1354. DOI: 10.1080/10826076.2015.1048877
14. De Diego, M. Stability-Indicating LC Method for the Simultaneous Determination of Lisinopril and Hydrochlorothiazide / M. de Diego, J. Soto, S. Mennickent // Journal of chromatographic science. 2013 Nov-Dec. Vol. 52, № 10. P. 1193–1197. DOI: 10.1093/chromsci/bmt176
15. Bankar, R. R. A Validated Stability Indicating RP-HPLC Method for Estimation of Amlodipine Besylate and Lisinopril in Pharmaceutical dosage Forms / R. R. Bankar, N. Modha // Research journal of pharmacy and technology. 2013 Jul. Vol. 6, № 7. P. 784–789.
16. Development and Validation of Fast, Simple, Cost-effective and Robust RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Lisinopril and Amlodipine in Tablets / M. Piponski, T. B. Stoimenova, G. T. Serafimovska, M. Stefova // Analytical chemistry letters. 2019 May. Vol. 9, № 3. P. 385–402.
17. Uslu, B. HPLC and UPLC Methods for the Simultaneous Determination of Enalapril and Hydrochlorothiazide in Pharmaceutical Dosage Forms / B. Uslu, T. Ozden // Chromatographia. 2013 Mar. Vol. 76. P. 1487–1494. DOI: 10.1007/s10337-013-2442-6
18. Jagan Mohan, T. S. S. A Stability Indicating UHPLC Method for the Simultaneous Estimation of Perindopril, Indapamide in Presence of Potential Impurities: An Application of QbD for Robustness Study / T. S. S. Jagan Mohan, H. A. Jogia, K. Mukkanti // Analytical chemistry letters. 2020 Jul. Vol. 10, № 4. P. 477–497. DOI: 10.1080/22297928.2020.1817776
19. Development and Validation of a Stability-Indicating Assay Method for Simultaneous Determination of Perindopril and Indapamide in Combined Dosage Form by Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography / H. Jogia, U. Khandelwal, T. Gandhi [et al.] // Journal of AOAC international. 2010 Jan-Feb. Vol. 93, № 1. P. 108–115.
20. Jagan Mohan, T. S. S. Novel Stability-Indicating UHPLC Method Development and Validation for the Quantification of Perindopril, Amlodipine and Their Impurities in Pharmaceutical Formulations: Application of QbD Approach / T. S. S. Jagan Mohan, H. A. Jogia, K. Mukkanti // Chromatographia. 2020 Jul. Vol. 83, № 6. P. 1197–1220. DOI: 10.1007/s10337-020-03936-6
21. Gumustas, M. A Validated Stability-Indicating RP-LC Method for the Simultaneous Determination of Amlodipine and Perindopril in Tablet Dosage Form and Their Stress Degradation Behavior Under ICH-Recommended Stress Conditions / M. Gumustas, S. A. Ozkan // Journal of AOAC international. 2013 Jul-Aug. Vol. 96, № 4. P. 751–757. DOI: 10.5740/jaoacint.11-010
22. Stability-Indicating UPLC Method for the Determination of Bisoprolol Fumarate and Hydrochlorothiazide: Application to Dosage Forms and Biological Sample / S. Kurbanoglu, P. R. San Miguel, B. Uslu, S. A. Ozkan // Chromatographia. 2014. Vol. 77. P. 365–371. DOI: 10.1007/s10337-013-2606-4
23. RP-HPLC method for simultaneous estimation of bisoprolol fumarate and hydrochlorothiazide in tablet formulation / S. J. Joshi, P. A. Karbhari, S. I. Bhoir [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2010 Jul. Vol. 52, № 3. P. 362–371. DOI: 10.1016/j.jpba.2009.10.021
24. Chromatographic Techniques for Assessment of Bisoprolol Fumarate and Perindopril Arginine in Solid Formulations under Various Stress Conditions and Application to Six Sigma, Content Uniformity, and Comparative Dissolution Approaches / O. A. Mahmoud, A. A. Omran, A. Y. Binsaleh [et al.] // Journal of AOAC international. 2023 Sep. Vol. 106, № 5. P. 1165–1179. DOI: 10.1093/jaoacint/qsad077
25. Stability-Indicating RP-HPLC and CE Methods for Simultaneous Determination of Bisoprolol and Perindopril in Pharmaceutical Formulation: A Comparative Study / S. A. Hassan, N. W. Nashat, M. R. Elghobashy [et al.] // Journal of chromatographic science. 2020 Aug. Vol. 58, № 8. P. 747–758. DOI: 10.1093/chromsci/bmaa031
26. Stability study of amlodipine besylate and bisoprolol fumarate in aqueous solutions / D. J. Vujanović, V. Antunović, B. J. Stojanović, D. Ivanović // Contemporary materials. 2014. Vol. 2. P. 212–221. DOI: 10.7251/COMEN1402212V
27. Gholve, R. B. Stability-indicating RP-HPLC method development and validation for simultaneous estimation of bisoprolol fumarate and amlodipine besylate in bulk and in tablet dosage form / R. B. Gholve, S. S. Pekamwar, T. M. Kalyankar // Journal of applied pharmaceutical science. 2021. Vol. 11, № 12. P. 121–134. DOI: 10.7324/JAPS.2021.1101211
28. Damle, M. C. Development and Validation of a Stability- Indicating HPTLC Method for Analysis of Nebivolol Hydrochloride and Hydrochlorothiazide in the Bulk Material and in Pharmaceutical Dosage Forms / M. C. Damle, K. S. Topagi, K. G. Bothara // Acta chromatographica. 2010. Vol. 22. P. 433–443. DOI: 10.1556/achrom.22.2010.3.7
29. Sangeetha, D. Stability Indicating Method for the Determination of Assay and Quantification of Impurities in Amlodipine-Atorvastatin Combination Dosage Form by RP-HPLC / D. Sangeetha, M. K. Vadlamudi // Journal of liquid chromatography & related technologies. 2017. Vol. 40, № 11. P. 576–598. DOI: 10.1080/10826076.2017.1334215
30. Chaudhari, B. G. Stability Indicating RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Atorvastatin and Amlodipine from Their Combination Drug Products / B. G. Chaudhari, N. M. Patel, P. B. Shah // Chemical & pharmaceutical bulletin. 2007. Vol. 55, № 2. P. 241–246. DOI: 10.1248/cpb.55.241
31. Kumar, P. Stability Indicating Method Development for Simultaneous Estimation of Ezetimibe and Atorvastatin in Pharmaceutical Formulations by RP-HPLC / P. Kumar, A. Ghosh, M. Chaudhary // Pharmaceutica analytica acta. 2012. Vol. 3, № 6. P. 1–6. DOI: 10.4172/2153-2435.1000164
32. Development and Validation of Stability-Indicating Assay Method by UPLC for a Fixed Dose Combination of Atorvastatin and Ezetimibe / A. Goel, S. Baboota, J. K. Sahni [et al.] // Journal of chromatographic science. 2013 Mar. Vol. 51, № 3. P. 222–228. DOI: 10.1093/chromsci/bms131
33. Gajjar, A. K. Development and Validation of a Stability-Indicating Reversed-Phase HPLC Method for Simultaneous Estimation of Rosuvastatin and Ezetimibe from Their Combination Dosage Forms / A. K. Gajjar, V. D. Shah // Eurasian journal of analytical chemistry. 2010 Mar. Vol. 5, № 3. P. 280–298.
34. Mukthinuthalapati, M. A. Stability Indicating Liquid Chromatographic Method for the Simultaneous Determination of Rosuvastatin and Ezetimibe in Pharmaceutical Formulations / M. A. Mukthinuthalapati, V. Bukkapatnam, S. P. K. Bandaru // Advanced pharmaceutical bulletin. 2014 Dec. Vol. 4, № 4. P. 405–411. DOI: 10.5681/apb.2014.060
35. Development and optimization of a simple, robust RP-HPLC technique for analysis of diosmin and hesperidin using quality by design / G. Hemalatha, A. Sreedevi, K. S. Sruthi, P. Swetha // Journal of applied pharmaceutical science. 2024 Mar. Vol. 14, № 3. P. 95–101. DOI: 10.7324/JAPS.2024.162037
36. European Pharmacopoeia. 12th ed. URL: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-new-online-only-12th-edition (date of access: 18.03.2026).
37. Study of the Acidic, Basic, and Thermal Degradation Kinetics of Three Antihypertensive Drugs – Individually and in Combination / N. Mandic-Kovacevic, I. Kasagić-Vujanović, B. Gatarić [et al.] // Pharmaceutics. 2024 Nov. Vol. 16, № 11. P. 1410. DOI: 10.3390/pharmaceutics16111410
38. A new, rapid, stability-indicating UPLC method for separation and determination of impurities in amlodipine besylate, valsartan and hydrochlorothiazide in their combined tablet dosage form / J. Vojta, A. Jedlička, P. Coufal, L. Janečková // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2015 May. Vol. 109. P. 36–44. DOI: 10.1016/j.jpba.2015.01.059
39. Two validated stability-indicating chromatographic methods for the separation of two anti-hypertensive combinations in the presence of their degradation products or impurities / N. Mostafa, G. AbdElHamid, H. E. Zaazaa, S. M. Amer // Chemical papers. 2019. Vol. 73, № 10. P. 2427–2439.
Поступила 23.01.2026 г.
Принята в печать 14.04.2026 г.
Сведения об авторах:
Михнюк Артём Олегович – провизор-аналитик Республиканской контрольно-аналитической лаборатории, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.;
Н.С. Голяк – к.ф.н., доцент, зав. кафедрой фармацевтической технологии с курсом повышения квалификации и переподготовки, УО «Белорусский государственный медицинский университет».
