Куликов В.А., Беляева Л.Е.
О биоэнергетике опухолевой клетки
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», г.Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. – 2015. – Том 14, №6. – С. 5-14.
Резюме.
В середине 20-х годов прошлого столетия Отто Варбург обнаружил, что основным источником АТФ в опухолевых клетках является гликолиз. Согласно гипотезе Варбурга причиной активации гликолиза было необратимое повреждение дыхательной функции митохондрий, которое, в свою очередь, может приводить к опухолевой трансформации клетки. Однако гипотеза Варбурга постепенно теряла свою актуальность из-за отсутствия убедительных доказательств наличия митохондриальных дефектов в опухолевых клетках. Ученые стали полагать, что изменения в биоэнергетике опухолевых клеток, скорее, являются следствием, нежели причиной опухолевой трансформации клеток. Внедрение в клиническую практику в девяностых годах прошлого столетия позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой для визуализации опухолей возродило интерес научного сообщества к гипотезе Варбурга. Однако до сих пор вопрос о том, какую роль играет этот эффект в канцерогенезе, остается пока неясным. В настоящем обзоре мы попытались рассмотреть научные аргументы, поддерживающие или опровергающие гипотезу Варбурга. Заключение: анализ результатов научных исследований позволил выявить два возможных сценария, посредством которых митохондрии могут участвовать в канцерогенезе: а) дисфункция митохондрий – это первичная причина развития аэробного гликолиза и опухолевой трансформации клетки, б) дисфункция митохондрий – это всего лишь следствие опухолевой трансформации клетки. Классическая дилемма «курицы и яйца» данной проблемы, к сожалению, пока не разрешена, но наличие тесной связи между онкогенами и эффектом Варбурга уже не вызывает сомнений.
Ключевые слова: митохондрия, рак, эффект Варбурга.
Литература
1. Warburg, O. On the origin of cancer cells / O. Warburg // Science. – 1956 Feb. – Vol. 123, N 3191. – P. 309–314.
2. Warburg, O. On respiratory impairment in cancer cells / O. Warburg // Science. – 1956 Aug. – Vol. 124, N 3215. – P. 269–270.
3. Breast carcinomas fulfill the Warburg hypothesis and provide metabolic markers of cancerprognosis / А. Isidoro [et al.] // Carcinogenesis. – 2005 Dec. – Vol. 26, N 12. – P. 2095–2104.
4. Glucose avidity of carcinomas / A. D. Ortega [et al.] // Cancer Lett. – 2009 Apr. – Vol. 276, N 2. – P. 125–135.
5. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression / J. M. Cuezva [et al.] // Cancer Res. – 2002 Nov. – Vol. 62, N 22. – P. 6674–6681.
6. Loss of the mitochondrial bioenergetic capacity underlies the glucose avidity of carcinomas / F. Lopez-Rios [et al.] // Cancer Res. – 2007 Oct. – Vol. 67, N 19. – P. 9013–9017.
7. Multiparameter metabolic analysis reveals a close link between attenuated mitochondrial bioenergetic function and enhanced glycolysis dependency in human tumor cells / M. Wu [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. – 2007 Jan. – Vol. 292, N 1. – P. C125–136.
8. Induction of oxidative metabolism by mitochondrial frataxin inhibits cancer growth: Otto Warburg revisited / T. J. Schulz [et al.] // J. Biol. Chem. – 2006 Jan. – Vol. 281, N 2. – P. 977–981.
9. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer / M. A. Kiebish [et al.] // J. Lipid. Res. – 2008 Dec. – Vol. 49, N 12. – P. 2545–2556.
10. Gaude, E. Defects in mitochondrial metabolism and cancer / E. Gaude, C. Frezza // Cancer. Metab. – 2014 Jul. – Vol. 2. – P. 10.
11. Oncometabolites-driven tumorigenesis: From genetics to targeted therapy / A. Morin [et al.] // Int. J. Cancer. – 2014 Nov. – Vol. 135, N 10. – P. 2237–2248.
12. Samudio, I. Mitochondrial uncoupling and the Warburg effect: molecular basis for the reprogramming of cancer cell metabolism / I. Samudio, M. Fiegl, M. Andreeff // Cancer Res. – 2009 Mar. – Vol. 69, N 6. – P. 2163–2166.
13. Cellular model of Warburg effect identifies tumor promoting function of UCP2 in breast cancer and its suppression by genipin / V. Ayyasamy [et al.] // PLoS One. – 2011. – Vol. 6, N 9. – P. e24792.
14. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy of living cells and their metabolism of a specifically labeled 13C substrate / R. T. Eakin [et al.] // FEBS Lett. – 1972 Dec. – Vol. 28, N 3. – P. 259–264.
15. Weinhouse, S. The Warburg hypothesis fifty years later / S. Weinhouse // Z. Krebsforsch. Klin. Onkol. Cancer Res. Clin. Oncol. – 1976. – Vol. 87, N 2. – Р. 115–126.
16. A comparison of some ultrastructural and biochemical properties of mitochondria from Morris hepatomas 9618A, 7800, and 3924A / P. L. Pedersen [et al.] // Cancer Res. – 1970 Nov. – Vol. 30, N 11. – P. 2620–2626.
17. Pedersen, P. L. Tumor mitochondria and the bioenergetics of cancer cells / P. L. Pedersen // Prog. Exp. Tumor Res. – 1978. – Vol. 22. – P.190–274.
18. Plathow, C. Tumor cell metabolism imaging / C. Plathow, W. A. Weber // J. Nucl. Med. – 2008 Jun. – Vol. 49, suppl. 2. – P. 43S–63S.
19. Altenberg, B. Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes / B. Altenberg, K. O. Greulich // Genomics. – 2004 Dec. – Vol. 84, N 6. – P. 1014–1020.
20. Fantin, V. R. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance / V. R. Fantin, J. St-Pierre, P. Leder // Cancer Cell. – 2006 Jun. – Vol. 9, N 6. – P. 425–434.
21. Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells / R. Rossignol [et al.] // Cancer Res. – 2004 Feb. – Vol. 64, N 3. – P. 985–993.
22. A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth / S. Bonnet [et al.] // Cancer Cell. – 2007 Jan. – Vol. 11, N 1. – P. 37–51.
23. Zheng, J. Energy metabolism of cancer: Glycolysis versus oxidative phosphorylation (Review) / J. Zheng // Oncol. Lett. – 2012 Dec. – Vol. 4, N 6. – P. 1151–1157.
24. Bioenergetics of lung tumors: alteration of mitochondrial biogenesis and respiratory capacity / N. Bellance [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2009 Dec. – Vol. 41, N 12. – P. 2566–2577.
25. Oxidative phosphorylation is impaired by prolonged hypoxia in breast and possibly in cervix carcinoma / S. Rodriguez-Enriquez [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2010 Oct. – Vol. 42, N 10. – P. 1744–1751.
26. Reitzer, L. Evidence that glutamine, not sugar, is the major energy source for cultured Hela cells / L. Reitzer, B. Wice, D. Kennel // J. Biol. Chem. – 1979 Apr. – Vol. 254, N 8. – P. 2669–2676.
27. Griguer, C. E. Glucose metabolism heterogeneity in human and mouse malignant glioma cell lines / C. E. Griguer, C. R. Oliva, G. Y. Gillespie // J. Neurooncol. – 2005 Sep. – Vol. 74, N 2. – P. 123–133.
28. Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells / R. Rossignol [et al.] // Cancer Res. – 2004 Feb. – Vol. 64, N 3. – P. 985–993.
29. Mitochondrial bioenergetic adaptations of breast cancer cells to aglycemia and hypoxia / K. Smolkova [et al.] // J. Bioenerg. Biomembr. – 2010 Feb. – Vol. 42, N 1. – P. 55–67.
30. Mitochondrial oxidative phosphorylation and energetic status are reflected by morphology of mitochondrial network in INS-1E and HEP-G2 cells viewed by 4Pi microscopy / L. Plecita-Hlavata [et al.] //Biochim. Biophys. Acta. – 2008 Jul-Aug. – Vol. 1777, N 7/8. – P. 834–846.
31. Herst, P. M. Cell surface oxygen consumption: a major contributor to cellular oxygen consumption in glycolytic cancer cell lines / P. M. Herst, M. V. Berridge // Biochim. Biophys. Acta. – 2007 Feb. – Vol. 1767, N 2. – P. 170–177.
32. Oxidative phosphorylation is impaired by prolonged hypoxia in breast and possibly in cervix carcinoma / S. Rodriguez-Enriquez [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2010 Oct. – Vol. 42, N 10. – P. 1744–1751.
33. Energy metabolism in tumor cells / R. Moreno-Sanchez [et al.] // FEBS J. – 2007 Mar. – Vol. 274, N 6. – P. 1393–1418.
34. Bioenergetics of lung tumors: alteration of mitochondrial biogenesis and respiratory capacity / N. Bellance [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2009 Dec. – Vol. 41, N 12. – P. 2566–2577.
35. Formentini, L. The mitochondrial bioenergetics capacity of carcinomas / L. Formentini, I. Martinez-Reyes, J. M. Cuezva // IUBMB Life. – 2010 Jul. – Vol. 62, N 7. – P. 554–560.
36. Alteration of the bioenergetic phenotype of mitochondria is a hallmark of breast, gastric, lung and oesophageal cancer / A. Isidoro [et al.] // Biochem. J. – 2004 Feb. – Vol. 378, pt. 1. – P. 17–20.
37. Waves of gene regulation suppress and then restore oxidative phosphorylation in cancer cells / K. Smolkova [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2011 Jul. – Vol. 43, N 7. – P. 950–968.
38. Ibsen, K. H. The Crabtree effect: a review / K. H. Ibsen // Cancer Res. – 1961 Aug. – Vol. 21. – P. 829–841.
39. Куликов, В. А. Сигнальные каскады, онкогены, гены-онкосупрессоры и метаболизм раковой клетки / В. А. Куликов, Л. Е. Беляева // Вестн. ВГМУ. – 2014. – Т. 13, № 5. – С. 6–15.
40. Semenza, G. L. HIF-1: upstream and downstream of cancer metabolism / G. L. Semenza // Curr. Opin. Genet. Develop. – 2010 Feb. – Vol. 20, N 1. – P. 51–56.
41. The interplay between MYC and HIF in cancer // C. V. Dang [et al.] // Nat. Rev. Cancer. – 2008 Jan. – Vol. 8, N 1. – P. 51–56.
42. p53 regulates mitochondrial respiration / S. Matoba [et al.] // Science. – 2006 Jun. – Vol. 312, N 5780. – P. 1650–1653.
43. Kulawiec, M. p53 regulates mtDNA copy number and mitocheckpoint pathway / M. Kulawiec, V. Ayyasamy, K. K. Singh // J. Carcinog. – 2009. – Vol. 8. – P. 8.
44. Impairment of mitochondrial respiration in mouse fibroblasts by oncogenic H-RAS(Q61L) / D. Yang [et al.] // Cancer Biol. Ther. – 2010 Jan. – Vol. 9, N 2. – P. 122–133.
45. Brandon, M. Mitochondrial mutations in cancer / M. Brandon, P. Baldi, D. C. Wallace // Oncogene. – 2006 Aug. – Vol. 25, N 34. – P. 4647–4662.
46. Wallace, D. C. Mitochondria and cancer: Warburg addressed / D. C. Wallace // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. – 2005. – Vol. 70. – P. 363–374.
47. mtDNA mutations increase tumorigenicity in prostate cancer / J. A. Petros [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 2005 Jan. – Vol. 102, N 3. – P. 719–724.
48. ROS-generating mitochondrial DNA mutations can regulate tumor cell metastasis / K. Ishikawa [et al.] // Science. – 2008 May. – Vol. 320, N 5876. – P. 661–664.
49. Origins and functional consequences of somatic mitochondrial DNA mutations in human cancer / Y. S. Ju [et al.] // eLife. – 2014 Oct. – Vol. 3. – P. e02935.
Сведения об авторах:
Куликов В.А. – к.м.н., доцент, заведующий кафедрой общей и клинической биохимии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»;
Беляева Л.Е. – к.м.н., доцент, заведующая кафедрой патологической физиологии УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра общей и клинической биохимии с курсом ФПК и ПК. E-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. – Куликов Вячеслав Анатольевич.
